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Anti-CD73 la molécule CPI-006 active des réactions de cellules de B à SARS-CoV-2

Pendant que la pandémie COVID-19 continue à entraîner un immense choc en travers de beaucoup de parties du monde, le rôle joué par des réactions immunitaires devient plus évident chaque jour. Un publié de papier financé récent sur le medRxiv* de serveur de prétirage enregistre en septembre 2020 l'amorçage d'un essai de phase I d'un médicament qui augmente l'anticorps et les réactions immunitaires communiquées par les cellules contre les coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Le pouvoir de neutralisation des anticorps dans COVID-19 est lié à leur capacité d'empêcher la pièce d'assemblage de virus aux cellules hôte au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Plus le titre de l'anticorps de neutralisation est élevé, pour cette raison, plus ils sont à libérer le virus et à introduire la guérison clinique efficaces, ainsi qu'à contenir l'écart viral.

L'enzyme extérieure CD73 de cellules est étudiée comme objectif pour l'immunothérapie du cancer. On l'a avéré plus tôt être impliqué dans le trafic des lymphocytes et l'activation des cellules de T. Cependant, CD73 peut également jouer un rôle dans la maturation des cellules de B, basée sur des études dans les patients présentant l'immunodéficience de variable courante (CVID), qui ne peut pas produire l'immunoglobuline G (IgG).

CPI-006

La plupart des cellules de B humaines manifestent le récepteur CD73 impliqué dans l'activation des lymphocytes et de leur transfert suivant à un site de l'inflammation ou de l'infection. Fait ainsi un sous-ensemble de cellules de T. Cette molécule a également un fonctionnement d'enzymes, catalysant la conversion de l'ampère en adénosine. Cette modification peut moduler la réaction immunitaire, contrairement à ses autres effets pro-inflammatoires.

Le papier actuel discute CPI-006, un anticorps anti-CD73 IgG1 monoclonal (mAb) qui ne grippe pas FcgR. Il empêche le fonctionnement enzymatique de CD73 mais active les cellules de B qui l'expriment.

Les chercheurs disent, « ces effets immunisés ont proposé que CPI-006 puisse être efficace à améliorer l'importance, la diversité, et la durée d'humoral et les réponses cellulaires aux virus tels que SARS-CoV-2. »

L'inspection du récepteur cellulaire de B (BCR) au niveau moléculaire dans les patients soignés avec CPI-006 indique que des clones cellulaires nouveaux de B sont produits et augmentés par cette molécule. Sur cette base, les chercheurs ont recherché à découvrir si ceci pourrait être développé comme médicament pour l'immunothérapie COVID-19, ayant pour résultat des réactions immunitaires antivirales plus élevées. Découvertes préliminaires de l'exposition d'essai qu'il peut être utile en traitant COVID-19 ainsi qu'utilisé en combination avec des vaccins pour produire l'immunité au virus.  

CPI-006 supprime le fonctionnement CD73 enzymatique

Les chercheurs ont constaté que cette molécule le fonctionnement immunodépresseur enzyme-assisté de CD73. Utilisant les cellules mononucléaires périphériques humaines (PBMCs), cultivées en conditions qui favorisent l'activation à cellule T, elles ont constaté que quand l'ampère a été ajouté, les cellules de T n'ont pas proliféré aussi vigoureusement qu'avant, et la sécrétion de cytokine était également réduite. En présence de CPI-006, ceci a retourné à la normale, en évitant la conversion d'Ampère-à-adénosine.

Les mêmes résultats ont été vus avec la production d'interféron-gamma (IFNg), qui a réfléchi la réaction à cellule T à cette molécule.

CPI-006 est un seul activateur de cellules de B in vitro

Beaucoup de lignées humaines de globule sanguin dans le fuselage expriment CD73, qui est pensé pour introduire l'activation et l'adhérence des lymphocytes. Les chercheurs ont interviewé les cellules immunitaires pour les bornes extérieures qui ont été différentiel exprimées après le traitement avec CPI-006, utilisant la cytométrie de flux.

Ils ont constaté que CPI-006 induit spectaculaire l'activation des cellules de B d'une façon dépendante de la dose. En fait, aux concentrations de 1 μg/mL, le marqueur d'activation CD69 a été exprimé au proche-maximum de niveaux.

La production d'anticorps de cellules de B a augmenté des bornes de présentation des antigènes telles que CD86 et MHC-II, et la maturation de cellules de B a été également observée. Ceux-ci les cellules de B activées transforment également en plasmablasts, ou anticorps-sécréter des cellules. Un autre mécanisme de l'activation des cellules de B est par l'intermédiaire des voies canoniques de signalisation dans le fuselage.

De tels phénomènes n'ont pas été décrits par de premiers chercheurs au sujet de la voie de la signalisation CD73 et peuvent être vus seulement avec CPI-006. D'ailleurs, l'expression CD69 est améliorée seulement par le grippement bivalent de CPI-006.

Essai CPI-006 de la phase 1 dans le cancer avancé

Un essai de phase I actuel en cours dans des patients de cancer avancé évalue le rôle de CPI-006 pour l'immunothérapie. Les résultats indiquent qu'à toutes les doses de CPI-006, la fréquence de diffusion de cellules de B de CD73POS chute escarpé, dans une demi-heure de demande de règlement. D'autre part, cette molécule n'entraîne pas la mort cellulaire de B ou la cytotoxicité dépendante des anticorps, qui indique que la goutte en cellules de B est due à leur redistribution après l'activation, dans les tissus lymphoïdes. C'est une modification passagère, et dans un délai de trois semaines, ces cellules ont ressaisi la circulation sanguine aux niveaux comparables à la ligne zéro mais enrichis en cellules de B type-commutées de mémoire.

Répertoire diversifié de BCR

Les cellules de B de mémoire sont les cellules productrices d'anticorps immunisées où des immunoglobulines ont été permutées afin de produire des anticorps avec une affinité élevée aux antigènes spécifiques. Dans quelques patients, 2-40 clones cellulaires nouveaux de B se sont avérés pour apparaître, aux fréquences jusqu'à 1 en 100 cellules de B, indiquant une extension clonale considérable d'antigène-détail. On lui a montré que c'est compatible avec des réactions sans modification du l'antigène-détail IgG à cinq virus courants, tels que la rougeole et les virus d'oreillons, pendant la troisième semaine après demande de règlement. Cette réaction n'est pas, pour cette raison, simplement une activation polyclonale des cellules de B mais plutôt d'une réaction spécifique à un antigène.

Profil de sécurité

Les découvertes de cet essai de différentes doses de CPI-006 dans les patients présentant un âge moyen de 64, avec d'autres maladies comprenant le diabète et l'obésité, ne montrent aucun effet inverse. On a observé la guérison universelle, avec l'écoulement à une médiane de 4 jours après hospitalisation.

Efficacité

L'ajout de CPI-006 a mené à une augmentation triple dans les niveaux IgM et IgG1 comparés à un contrôle, indiquant la formation d'anticorps accrue et peut-être le type commutant aussi bien. Des cytokines telles que CCL3, CCL4, CCL2, et CCL22 s'avèrent également à des niveaux plus élevés après la demande de règlement CPI-006. Mais ceci n'a pas augmenté les niveaux des cytokines pro-inflammatoires IFNg, IL-2, IL-6, IL-10, ou TNFa. C'est une considération importante dans COVID-19, dont la gravité vraisemblablement est liée à une condition hyper-inflammatoire.

Un saut de pression escarpé dans le titre des anticorps d'IgM et d'IgG contre SARS-CoV-2 ou le RBD ou les deux a été vu pour se produire dans une semaine d'une dose inférieure unique de CPI-006. Tandis que la durée puisque le premier sympt40me n'est pas lié aux taux d'anticorps à la ligne zéro d'étude, CPI-006 induit une augmentation dans l'IgM à plus de 100.000 dans un patient, qui a persistée jusque 28 jours à plus tard. On s'attend à ce que ceci marqué avec une augmentation des taux d'anticorps de neutralisation et, des résultats des études plus tôt, corresponde à ceux des tests de neutralisation de réduction de plaque.

Les niveaux d'IgM et d'IgG continuent à monter, même à 56 jours dans un patient. Et ceux-ci ont dépassé des titres d'anticorps en sérums convalescents même lorsque ceux-ci sont venus des patients qui auraient été attendus avoir de meilleures réactions des anticorps.

L'inspection de PBMCs prouve que des cellules de B de mémoire sont augmentées et mémoire et l'effecteur CD4POS et les cellules de T de CD8POS. Le profil de cytokine indique qu'il est biaisé vers une réaction Th1.

Implications

Les chercheurs expliquent, « CPI-006 induit l'expression de CD69, un marqueur d'activation, ayant pour résultat l'assemblage prolongé des cellules de B activées dans les organes lymphoïdes. Ce temps de séjour lymphoïde accru fournit l'heure de compléter l'activation des cellules de B et d'agir l'un sur l'autre avec les cellules d'assistant folliculaires de CD4POS T pour former des réactions immunitaires en aval. »

Les anti-SOLIDES TOTAUX de neutralisation et les anti-RBD titres d'anticorps se lèvent dans une semaine de gestion d'une dose inférieure de CPI-006. Cette dose est au-dessus du 1 seuil de μg/ml auquel l'activation de cellules de B est la plus élevée, mais est assez bas de lui permettre de partir du fuselage rapidement. En plus de la route intraveineuse utilisée ici, sous-cutanées et de l'administration intramusculaire deviennent également les réalités potentielles dans ce cas.

De plus, davantage de recherche sera nécessaire pour comprendre comment ces les cellules de B et de T exécutent contre le virus et si elles peuvent aider à régler les deux types d'immunité d'une façon équilibrée. Si en effet CPI-006 réalise des élévations supportées par long terme de la réaction des anticorps, il pourrait être utile non seulement en traitant COVID-19 mais également dans les vaccins adjuvanted pour le plus grand titre, la diversité, et la durée de la production d'anticorps ainsi que son effet sur des cellules de mémoire.

La diversification du BCR pourrait signifier que le virus ne peut pas facilement échapper aux effets de l'activation immunisée donnante droit par des mutations d'évasion. Elle aiderait également avec développer plus de mAbs de l'isolement et de l'ordonnancement des cellules spécifiques.

Les chercheurs notent le besoin d'un essai contrôlé randomisé de prouver cela si ces l'anticorps améliorant des effets sont vraiment dû à CPI-006. Cependant, ils disent, « ces résultats précoces d'une manière encourageante sont en conformité avec notre mécanisme biologique présumé et nous restons prudemment optimistes. »

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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