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Anti-CD73 la molecola CPI-006 attiva le risposte del linfocita B a SARS-CoV-2

Mentre la pandemia COVID-19 continua a causare un impatto immenso attraverso molte parti del mondo, il ruolo svolto dalle risposte immunitarie sta diventando più evidente ogni giorno. Un documento costituito un fondo per recente pubblicato sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel settembre 2020 riferisce l'inizio di una prova di fase I di una droga che aumenta l'anticorpo e le risposte immunitarie comunicate per cellule contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

La potenza di neutralizzazione degli anticorpi in COVID-19 è collegata con la loro capacità di inibire il collegamento del virus alle cellule ospiti al ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Più alto il titolo dell'anticorpo di neutralizzazione, quindi, più efficaci sono alla rimozione del virus ed alla promozione del ripristino clinico come pure a contenere la diffusione virale.

L'enzima di superficie CD73 delle cellule sta studiando come obiettivo per immunoterapia del cancro. È stato trovato più in anticipo per partecipare al traffico dei linfociti ed all'attivazione delle celle di T. Tuttavia, CD73 può anche fare una parte nella maturazione dei linfociti B, in base agli studi in pazienti con immunodeficienza di variabile comune (CVID), che non può produrre l'immunoglobulina G (IgG).

CPI-006

La maggior parte dei linfociti B umani video il ricevitore CD73 coinvolgere nell'attivazione dei linfociti e della loro migrazione successiva ad un sito di infiammazione o dell'infezione. Così fa un sottoinsieme delle celle di T. Questa molecola egualmente ha una funzione degli enzimi, catalizzante la conversione dell'ampère ad adenosina. Questo cambiamento può modulare la risposta immunitaria, contrariamente ai sui altri effetti pro-infiammatori.

Il documento corrente discute CPI-006, anti-CD73 IgG1 un anticorpo monoclonale (mAb) che non lega FcgR. Inibisce la funzione enzimatica di CD73 ma attiva i linfociti B che la esprimono.

I ricercatori dicono, “questi effetti immuni hanno suggerito che CPI-006 potesse essere efficace a migliorare la grandezza, la diversità e la durata delle risposte umorali e cellulari ai virus quale SARS-CoV-2.„

L'esame del ricevitore del linfocita B (BCR) al livello molecolare in pazienti curati con CPI-006 indica che i cloni novelli del linfocita B sia sono prodotti che espanti da questa molecola. Su questa base, i ricercatori hanno cercato di scoprire se questo potesse essere sviluppato come droga per immunoterapia COVID-19, con conseguente più alte risposte immunitarie antivirali. Risultati preliminari dalla manifestazione di prova che può essere utile nel trattamento del COVID-19 come pure usato congiuntamente ai vaccini per indurre l'immunità al virus.  

CPI-006 sopprime la funzione enzimatica CD73

I ricercatori hanno trovato che questa molecola la funzione immunosopressiva enzima-mediata di CD73. Facendo uso delle celle mononucleari di sangue periferico umano (PBMCs), coltivate nelle circostanze che favoriscono l'attivazione a cellula T, hanno trovato che quando l'ampère si è aggiunto, le celle di T non hanno proliferato vigoroso quanto prima e la secrezione di citochina egualmente è stata diminuita. In presenza di CPI-006, questo è ritornato al normale, impedendo la conversione dell'Ampère--adenosina.

Gli stessi risultati sono stati veduti con produzione di gamme interferone (IFNg), che ha riflesso la risposta a cellula T a questa molecola.

CPI-006 è un attivatore unico del linfocita B in vitro

Molti stirpi umani del globulo nell'organismo esprimono CD73, che è pensato per promuovere l'attivazione e l'aderenza dei linfociti. I ricercatori hanno schermato le celle immuni per gli indicatori di superficie che differenziale sono stati espressi dopo il trattamento con CPI-006, facendo uso di citometria a flusso.

Hanno trovato che CPI-006 induce drammaticamente l'attivazione del linfocita B in un modo dipendente dalla dose. Infatti, alle concentrazioni di 1 μg/mL, l'indicatore CD69 di attivazione è stato espresso ai livelli di quasi-massimo.

La produzione dell'anticorpo del linfocita B ha aumentato gli indicatori della presentazione di antigene quali CD86 e MHC-II e la maturazione del linfocita B egualmente è stata osservata. Questi linfociti B attivati egualmente trasformano nei plasmablasts, o nella anticorpo-secrezione delle celle. Un altro meccanismo dell'attivazione del linfocita B è via le vie canoniche di segnalazione nell'organismo.

Tali fenomeni non sono stati descritti dai ricercatori più in anticipo riguardo alla via di segnalazione CD73 e possono essere veduti soltanto con CPI-006. Inoltre, l'espressione CD69 è migliorata soltanto tramite l'associazione bivalente di CPI-006.

Prova CPI-006 di fase 1 nel Cancro avanzato

Una prova di fase I corrente in corso in malati di cancro avanzati sta valutando il ruolo di CPI-006 per immunoterapia. I risultati indicano che a tutte le dosi di CPI-006, la frequenza casellaria di linfocita B di circolazione di CD73POS cade ripidamente, in mezz'ora del trattamento. D'altra parte, questa molecola non causa la morte di linfocita B o la citotossicità dipendente dall'anticorpo, che indichi che il calo nei linfociti B è dovuto la loro ridistribuzione dopo l'attivazione, nei tessuti linfoidi. Ciò è un cambiamento transitorio ed in tre settimane, queste celle hanno registrato di nuovo la circolazione sanguigna ai livelli comparabili al riferimento ma arricchiti in linfociti B di memoria classe-passati.

Repertorio differenziato di BCR

I linfociti B di memoria sono celle producenti anticorpo immuni in cui le immunoglobuline sono state riorganizzate per generare gli anticorpi con un'alta affinità agli antigeni specifici. In alcuni pazienti, 2-40 cloni novelli del linfocita B sono stati trovati per emergere, alle frequenze fino ad un massimo di 1 in 100 linfociti B, indicanti un'espansione clonale sostanziale antigene-specifica. È stato indicato che questo è coerente con le risposte antigene-specifiche immutate di IgG a cinque virus comuni, quali i virus di parotite epidemica e del morbillo, nella terza settimana dopo il trattamento. Questa risposta non è, quindi, soltanto un'attivazione policlonale dei linfociti B ma piuttosto di una risposta specifica ad un antigene.

Profilo di sicurezza

I risultati di questa prova delle dosi differenti di CPI-006 in pazienti con un'età media di 64, con altre malattie compreso il diabete e l'obesità, non mostrano effetti contrari. Il ripristino universale è stato osservato, con scarico ad una mediana dei 4 giorni dopo l'ospedalizzazione.

Efficacia

L'aggiunta di CPI-006 piombo ad un aumento triplo livelli in IgM e in IgG1 confrontati ad un controllo, indicando sia la formazione di anticorpi aumentata che forse la classe che passano pure. Le citochine quali CCL3, CCL4, CCL2 e CCL22 egualmente sono trovate per essere ai livelli elevati dopo il trattamento CPI-006. Ma questo non ha aumentato i livelli delle citochine pro-infiammatorie IFNg, IL-2, IL-6, IL-10, o TNFa. Ciò è una considerazione importante in COVID-19, di cui la severità probabilmente è collegata ad uno stato iper-infiammatorio.

Un impulso ripido nel titolo degli anticorpi di IgG e di IgM contro SARS-CoV-2 o il RBD o entrambi è stato veduto per accadere in una settimana di singola dose bassa di CPI-006. Mentre la durata poiché il primo sintomo non è collegato con l'anticorpo livella al riferimento di studio, CPI-006 ha indotto un aumento in IgM a più 100.000 in un paziente, che ha persistito a più successivamente fino i 28 giorni. Ciò correlata con un aumento nei livelli di neutralizzazione dell'anticorpo e si attende, dai risultati degli studi più iniziali, per corrispondere a quelli delle prove di neutralizzazione di riduzione della placca.

I livelli di IgG e di IgM continuano ad aumentare, anche ai 56 giorni in un paziente. E questi hanno superato i titoli dell'anticorpo in sieri convalescenti anche quando questi sono venuto dai pazienti che si sarebbero pensati che avessero avuto migliori risposte dell'anticorpo.

L'esame di PBMCs indica che i linfociti B di memoria sono aumentati e memoria e effettore CD4POS e celle di T di CD8POS. Il profilo di citochina indica che è distorto verso una risposta Th1.

Implicazioni

I ricercatori spiegano, “CPI-006 induce l'espressione di CD69, un indicatore di attivazione, con conseguente conservazione prolungata dei linfociti B attivati negli organi linfoidi. Questo tempo di soggiorno linfoide aumentato fornisce il tempo di completare l'attivazione del linfocita B e di interagire con le celle di assistente follicolari di CD4POS T per modellare le risposte immunitarie a valle.

Gli anti-ST di neutralizzazione ed i titoli anti--RBD dell'anticorpo aumentano in una settimana di un'amministrazione di una dose bassa di CPI-006. Questa dose è sopra la 1 soglia di μg/ml a cui l'attivazione dei linfociti B è più alta, ma è abbastanza in basso di permetterlo di lasciare rapido l'organismo. Oltre all'itinerario endovenoso utilizzato qui, l'amministrazione sottocutanea ed intramuscolare egualmente si trasforma nelle realtà potenziali in questo caso.

Inoltre, ulteriore ricerca sarà necessaria capire come questo le celle di T e di B eseguono contro il virus e se possono contribuire a regolamentare entrambi i tipi di immunità in un modo equilibrato. Se effettivamente CPI-006 raggiunge le elevazioni continue lungo termine della risposta dell'anticorpo, potrebbe essere utile non solo nel trattamento del COVID-19 ma anche in vaccini adjuvanted per il titolo aumentato, la diversità e la durata di produzione dell'anticorpo come pure il suo effetto sulle celle di memoria.

La differenziazione del BCR potrebbe significare che il virus non può sfuggire facilmente agli effetti dell'attivazione immune risultante dalle mutazioni di fuga. Egualmente aiuterebbe con sviluppare più mAbs dall'isolamento e dall'ordinamento delle celle specifiche.

I ricercatori notano la necessità per una prova controllata ripartita con scelta casuale di provare quello se questo l'anticorpo che migliora gli effetti è vero dovuto CPI-006. Tuttavia, dicono, “questi risultati iniziali incoraggianti sono in conformità con il nostro meccanismo biologico supposto e rimaniamo prudentemente ottimisti.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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