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Anti-CD73 a molécula CPI-006 activa respostas da pilha de B a SARS-CoV-2

Enquanto a pandemia COVID-19 continua a causar um impacto imenso através de muitas partes do mundo, o papel jogado por respostas imunes está tornando-se mais evidente cada dia. Um papel financiado recente publicado no medRxiv* do server da pré-impressão relata-me em setembro de 2020 à iniciação de uma fase experimentação de uma droga que aumente o anticorpo e respostas imunes comunicadas pelas células contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

A potência de neutralização dos anticorpos em COVID-19 é relacionada a sua capacidade para inibir o acessório do vírus às pilhas de anfitrião no receptor deconversão da enzima 2 (ACE2). Mais alto o titer do anticorpo de neutralização, conseqüentemente, mais eficazes são em cancelar o vírus e em promover a recuperação clínica, assim como em conter a propagação viral.

A enzima de superfície CD73 da pilha está sendo estudada como um alvo para a imunoterapia do cancro. Encontrou-se mais adiantado para ser envolvido no tráfico dos linfócitos e na activação de pilhas de T. Contudo, CD73 pode igualmente fazer uma parte na maturação de pilhas de B, com base em estudos nos pacientes com imunodeficiência da variável comum (CVID), que não pode produzir a imunoglobulina G (IgG).

CPI-006

A maioria de pilhas de B humanas indicam o receptor CD73 envolvido na activação dos linfócitos e de sua migração subseqüente a um local da inflamação ou da infecção. Faz assim um subconjunto de pilhas de T. Esta molécula igualmente tem uma função da enzima, catalisando a conversão do ampère à adenosina. Esta mudança pode modular a resposta imune, em contraste com seus outros efeitos pro-inflamatórios.

O papel actual discute CPI-006, um anticorpo anti-CD73 IgG1 monoclonal (mAb) que não ligue FcgR. Inibe a função enzimático de CD73 mas activa as pilhas de B que a expressam.

Os pesquisadores dizem, “estes efeitos imunes sugeriram que CPI-006 pudesse ser eficaz em aumentar o valor, a diversidade, e a duração de respostas humoral e celulares aos vírus tais como SARS-CoV-2.”

O exame do receptor da pilha de B (BCR) a nível molecular nos pacientes tratados com o CPI-006 indica que os clone novos da pilha de B estão produzidos e expandidos por esta molécula. Nesta base, os pesquisadores procuraram encontrar se este poderia ser desenvolvido como uma droga para a imunoterapia COVID-19, tendo por resultado umas respostas imunes antivirosas mais altas. Resultados preliminares da mostra experimental que pode ser útil em tratar COVID-19 assim como usado em combinação com vacinas para induzir a imunidade ao vírus.  

CPI-006 suprime a função CD73 enzimático

Os pesquisadores encontraram que esta molécula a função immunosuppressive enzima-negociada de CD73. Usando as pilhas mononuclear do sangue periférico humano (PBMCs), cultivadas nas circunstâncias que favorecem a activação de célula T, encontraram que quando o ampère foi adicionado, as pilhas de T não proliferaram tão vigorosa quanto antes, e a secreção do cytokine foi reduzida igualmente. Na presença de CPI-006, isto reverteu ao normal, impedindo a conversão da Ampère-à-adenosina.

Os mesmos resultados foram considerados com produção da interferona-gama (IFNg), que reflectiu a resposta de célula T a esta molécula.

CPI-006 é um activador original da pilha de B in vitro

Muitas linhagens humanas do glóbulo no corpo expressam CD73, que é pensado para promover a activação e a adesão dos linfócitos. Os pesquisadores seleccionaram as pilhas imunes para os marcadores de superfície que foram expressados diferencial após o tratamento com o CPI-006, usando o cytometry de fluxo.

Encontraram que CPI-006 induz dramàtica a activação da pilha de B em uma maneira dependente da dose. De facto, em concentrações de 1 μg/mL, o marcador CD69 da activação foi expressado a níveis do próximo-máximo.

A produção do anticorpo da pilha de B aumentou marcadores da apresentação de antígeno tais como CD86 e MHC-II, e a maturação da pilha de B foi observada igualmente. Estes pilhas de B ativadas igualmente transformam em plasmablasts, ou em anticorpo-segregar pilhas. Um outro mecanismo da activação da pilha de B é através dos caminhos canônicos da sinalização no corpo.

Tais fenômenos não foram descritos por uns pesquisadores mais adiantados a respeito do caminho da sinalização CD73 e podem ser considerados somente com CPI-006. Além disso, a expressão CD69 é aumentada somente pelo emperramento bivalente de CPI-006.

Experimentação CPI-006 da fase 1 em cancro avançado

Uma fase eu actualmente em curso experimental em pacientes que sofre de cancro avançadas estou avaliando o papel de CPI-006 para a imunoterapia. Os resultados indicam que em todas as doses de CPI-006, a freqüência de pilha de circulação de B de CD73POS deixa cair íngreme, dentro das meias horas do tratamento. Por outro lado, esta molécula não causa a morte celular de B ou a citotoxidade dependendo dos anticorpos, que indica que a gota em pilhas de B é devido a sua redistribução após a activação, em tecidos lymphoid. Esta é uma mudança transiente, e dentro de três semanas, estas pilhas re-entraram na circulação sanguínea a níveis comparáveis à linha de base mas enriquecidos em pilhas de B classe-comutadas da memória.

Repertório diversificado de BCR

As pilhas de B da memória são as pilhas deprodução imunes onde as imunoglobulina foram rearranjadas a fim gerar anticorpos com uma afinidade alta aos antígenos específicos. Em alguns pacientes, 2-40 clone novos da pilha de B foram encontrados para emergir, em freqüências até 1 em 100 pilhas de B, indicando uma expansão clonal substancial antígeno-específica. Mostrou-se que este é consistente com as respostas antígeno-específicas inalteradas de IgG a cinco vírus comuns, tais como vírus do sarampo e de papeira, na terceira semana após o tratamento. Esta resposta não é, conseqüentemente, meramente uma activação polyclonal de pilhas de B mas um pouco de uma resposta específica a um antígeno.

Perfil de segurança

Os resultados desta experimentação de doses diferentes de CPI-006 nos pacientes com uma idade mediana de 64, com outras doenças que incluem o diabetes e a obesidade, não mostram nenhum efeito adverso. A recuperação universal foi observada, com descarga em um número médio de 4 dias após a hospitalização.

Eficácia

A adição de CPI-006 conduziu a uma elevação triplo os níveis em IgM e em IgG1 comparados a um controle, indicando a formação e talvez a classe de anticorpo aumentada que comutam também. Cytokines tal como CCL3, CCL4, CCL2, e CCL22 são encontrados igualmente para estar a níveis mais altos depois do tratamento CPI-006. Mas isto não aumentou os níveis dos cytokines pro-inflamatórios IFNg, IL-2, IL-6, IL-10, ou TNFa. Esta é uma consideração importante em COVID-19, cuja a severidade provavelmente é ligada a um estado hyper-inflamatório.

Um impulso íngreme no titer de anticorpos de IgM e de IgG contra SARS-CoV-2 ou o RBD ou ambos foi visto para ocorrer dentro de uma semana de uma única baixa dose de CPI-006. Quando a duração desde que o primeiro sintoma não está relacionado ao anticorpo nivelar na linha de base do estudo, CPI-006 induziu uma elevação em IgM sobre a 100.000 em um paciente, que persistiu até 28 dias mais tarde. Isto correlacionado com um aumento em níveis de neutralização do anticorpo e é esperado, dos resultados de uns estudos mais adiantados, corresponder àqueles de testes de neutralização da redução da chapa.

Os níveis de IgM e de IgG continuam a aumentar, mesmo em 56 dias em um paciente. E estes excederam titers do anticorpo em soros convalescentes mesmo quando estes vieram dos pacientes que seriam esperados ter melhores respostas do anticorpo.

O exame de PBMCs mostra que as pilhas de B da memória estão aumentadas e memória e effector CD4POS e pilhas de T de CD8POS. O perfil do cytokine indica que está enviesado para uma resposta Th1.

Implicações

Os pesquisadores explicam, “CPI-006 induzem a expressão de CD69, um marcador da activação, tendo por resultado a retenção prolongada de pilhas de B ativadas em órgãos lymphoid. Este tempo de residência lymphoid aumentado fornece a hora de terminar a activação da pilha de B e de interagir com as pilhas de ajudante foliculares de CD4POS T para dar forma a respostas imunes a jusante.

Os anti-TS de neutralização e os anti-RBD titers do anticorpo aumentam dentro de uma semana da administração de uma baixa dose de CPI-006. Esta dose é acima do 1 ponto inicial de μg/ml em que a activação das pilhas de B é a mais alta, mas é baixo bastante permiti-la sair ràpida do corpo. Além do que a rota intravenosa usada aqui, a administração subcutâneo e intramuscular igualmente transforma-se realidades potenciais neste caso.

Além, uma pesquisa mais adicional será necessário compreender como este as pilhas de B e de T executam contra o vírus e se podem ajudar a regular ambos os tipos de imunidade em uma maneira equilibrada. Se certamente CPI-006 consegue elevações sustentadas prazo da resposta do anticorpo, poderia ser útil não somente em tratar COVID-19 mas igualmente em vacinas adjuvanted para o titer aumentado, a diversidade, e a duração da produção do anticorpo assim como o seu efeito em pilhas de memória.

A diversificação do BCR poderia significar que o vírus não pode facilmente escapar os efeitos da activação imune resultante por mutações do escape. Igualmente ajudaria com desenvolver mais mAbs do isolamento e de arranjar em seqüência de pilhas específicas.

Os pesquisadores notam a necessidade para que uma experimentação controlada randomized prove aquele se este o anticorpo que aumenta efeitos é verdadeiramente devido a CPI-006. Contudo, dizem, “estes resultados adiantados incentivando são na linha de nosso mecanismo biológico supor e nós permanecemos cautelosamente optimistas.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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