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Anti-CD73 la molécula CPI-006 activa reacciones del linfocito B a SARS-CoV-2

A medida que el pandémico COVID-19 continúa causar un impacto inmenso a través de muchas partes del mundo, el papel desempeñado por inmunorespuestas se está poniendo más de manifiesto cada día. Un papel financiado reciente publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en septiembre de 2020 el lanzamiento de una juicio de la fase I de una droga que aumente el anticuerpo e inmunorespuestas transmitidas por células contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

La potencia de neutralización de anticuerpos en COVID-19 se relaciona con su capacidad de inhibir la agregación del virus a las células huesped en el receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2). Cuanto más alto es el título del anticuerpo de neutralización, por lo tanto, cuanto más efectivos son en autorizar el virus y ascender la recuperación clínica, así como contener la extensión viral.

La enzima superficial CD73 de la célula se está estudiando como objetivo para la inmunoterapia del cáncer. Se ha encontrado anterior para ser implicado en el tráfico de linfocitos y la activación de las células de T. Sin embargo, CD73 puede también hacer una parte en la maduración de las células de B, sobre la base de estudios en pacientes con la inmunodeficiencia de la variable común (CVID), que no puede producir la inmunoglobulina G (IgG).

CPI-006

La mayoría de las células de B humanas visualizan el receptor CD73 implicado en la activación de linfocitos y de su migración subsiguiente a un sitio de la inflamación o de la infección. Hace tan un subconjunto de células de T. Esta molécula también tiene una función de la enzima, catalizando la conversión del amperio a la adenosina. Este cambio puede modular la inmunorespuesta, en contraste con sus otros efectos favorable-inflamatorios.

El papel actual discute CPI-006, un anticuerpo monoclonal anti-CD73 IgG1 (mAb) que no ate FcgR. Inhibe la función enzimática de CD73 pero activa las células de B que la expresan.

Los investigadores dicen, “estos efectos inmunes sugirieron que CPI-006 pueda ser efectivo en el aumento de la magnitud, de la diversidad, y de la duración de reacciones humorales y celulares a los virus tales como SARS-CoV-2.”

El examen del receptor del linfocito B (BCR) en el nivel molecular en los pacientes tratados con CPI-006 indica que las copias nuevas del linfocito B son producidas y desplegadas por esta molécula. Sobre esta base, los investigadores intentaron descubrir si esto se podría desarrollar como droga para la inmunoterapia COVID-19, dando por resultado inmunorespuestas antivirus más altas. Conclusión preliminares de la demostración de ensayo que puede ser útil en tratar COVID-19 así como utilizado conjuntamente con vacunas para inducir inmunidad al virus.  

CPI-006 suprime la función enzimática CD73

Los investigadores encontraron que esta molécula la función inmunosupresiva enzima-mediada de CD73. Usando las células mononucleares de la sangre periférica humana (PBMCs), cultivadas en las condiciones que favorecen la activación del linfocito T, encontraron que cuando el amperio fue agregado, las células de T no proliferaron tan vigoroso como antes, y la secreción del cytokine también fue reducida. En presencia de CPI-006, esto invirtió a normal, previniendo la conversión de la Amperio-a-adenosina.

Los mismos resultados fueron considerados con la producción de la interferón-gamma (IFNg), que reflejó la reacción del linfocito T a esta molécula.

CPI-006 es un activador único del linfocito B in vitro

Muchos linajes humanos del glóbulo en la carrocería expresan CD73, que se piensa para ascender la activación y la adherencia de linfocitos. Los investigadores revisaron las células inmunes para los marcadores superficiales que diferenciado fueron expresados después de tratar con CPI-006, usando cytometry de flujo.

Encontraron que CPI-006 induce dramáticamente la activación del linfocito B de una manera dosis-relacionada. De hecho, en las concentraciones de 1 μg/mL, el marcador CD69 de la activación fue expresado en los niveles del cercano-máximo.

La producción del anticuerpo del linfocito B aumentó marcadores de la presentación de antígeno tales como CD86 y MHC-II, y la maduración del linfocito B también fue observada. Éstos las células de B activadas también transforman en plasmablasts, o la anticuerpo-secreción de las células. Otro mecanismo de la activación del linfocito B está vía los caminos canónicos de la transmisión de señales en la carrocería.

Tales fenómenos no han sido descritos por investigadores anteriores referentes al camino de la transmisión de señales CD73 y se pueden considerar solamente con CPI-006. Por otra parte, la expresión CD69 es aumentada solamente por el atascamiento bivalente de CPI-006.

Juicio CPI-006 de la fase 1 en cáncer avanzado

Una juicio de la fase I en curso en enfermos de cáncer avanzados está evaluando actualmente el papel de CPI-006 para la inmunoterapia. Los resultados indican que en todas las dosis de CPI-006, la frecuencia de circulación del linfocito B de CD73POS cae escarpado, dentro de la media hora del tratamiento. Por otra parte, esta molécula no causa muerte del linfocito B o la citotoxicidad con dependencia de los anticuerpos, que indica que la caída en células de B es debido a su redistribución después de la activación, en tejidos linfoides. Esto es un cambio transitorio, y en el plazo de tres semanas, estas células entraron la circulación sanguínea de nuevo en los niveles comparables a la línea de fondo pero enriquecidos en células de B clase-cambiadas de la memoria.

Repertorio diversificado de BCR

Las células de B de la memoria son las células anticuerpo-que producen inmunes donde las inmunoglobulinas se han cambiado para generar los anticuerpos con una alta afinidad a los antígenos específicos. En algunos pacientes, 2-40 copias del linfocito B de la novela fueron encontradas para emerger, en las frecuencias hasta 1 en 100 células de B, indicando una extensión clónica sustancial antígeno-específica. Se ha mostrado que esto es constante con las reacciones antígeno-específicas sin cambios de IgG a cinco virus comunes, tales como virus del sarampión y de paperas, en la tercera semana después del tratamiento. Esta reacción no es, por lo tanto, simplemente una activación policlonal de células de B sino bastante de una reacción específica a un antígeno.

Perfil de seguro

Las conclusión de esta juicio de diversas dosis de CPI-006 en pacientes con una edad mediana de 64, con otras enfermedades incluyendo la diabetes y la obesidad, no muestran ningún efecto nocivo. La recuperación universal fue observada, con licenciamiento en un punto medio de 4 días después de la hospitalización.

Eficacia

La adición de CPI-006 llevó a una subida triple los niveles de IgM y de IgG1 comparados a un mando, indicando la formación y quizás la clase de anticuerpo creciente que cambiaban también. Cytokines tal como CCL3, CCL4, CCL2, y CCL22 también se encuentran para estar en niveles más altos después del tratamiento CPI-006. Pero esto no aumentó los niveles de los cytokines favorable-inflamatorios IFNg, IL-2, IL-6, IL-10, o TNFa. Esto es una consideración importante en COVID-19, cuya severidad probablemente se conecta a un estado híper-inflamatorio.

Una onda irruptiva escarpada en el título de los anticuerpos de IgM y de IgG contra SARS-CoV-2 o el RBD o ambos fue vista para ocurrir dentro de una semana de una única dosis inferior de CPI-006. Mientras que la duración puesto que el primer síntoma no se relaciona con el anticuerpo nivela en la línea de fondo del estudio, CPI-006 indujo una subida de IgM sobre a 100.000 en un paciente, que persistió hasta 28 días después. Se prevee que esto correlacionada con un aumento en niveles de neutralización del anticuerpo y, de los resultados de estudios anteriores, corresponda a los de las pruebas de neutralización de la reducción de la placa.

Los niveles de IgM y de IgG continúan subir, incluso en 56 días en un paciente. Y éstos excedieron títulos del anticuerpo en sueros convalecientes incluso cuando éstos vinieron de los pacientes que se preveía que tuvieran mejores reacciones del anticuerpo.

El examen de PBMCs muestra que las células de B de la memoria están aumentadas y memoria y el determinante CD4POS y las células de T de CD8POS. El perfil del cytokine indica que está sesgado hacia una reacción Th1.

Implicaciones

Los investigadores explican, “CPI-006 inducen la expresión de CD69, un marcador de la activación, dando por resultado la retención prolongada de las células de B activadas en órganos linfoides. Este tiempo de residencia linfoide creciente ofrece hora de terminar la activación del linfocito B y de obrar recíprocamente con las células de ayudante foliculares de CD4POS T para dar forma inmunorespuestas rio abajo.

Los anti-TS de neutralización y los títulos antis-RBD del anticuerpo suben dentro de una semana de la administración de una dosis inferior de CPI-006. Esta dosis es encima del 1 umbral de μg/ml en el cual la activación de las células de B es la más alta, pero es bajo bastante permiso que sale de la carrocería rápidamente. Además de la ruta intravenosa usada aquí, la administración subcutánea e intramuscular también se convierte en realidades potenciales en este caso.

Además, la investigación adicional será necesaria entender cómo este las células de B y de T se realizan contra el virus y si pueden ayudar a regular ambos tipos de inmunidad de una manera equilibrada. Si CPI-006 logra de hecho las elevaciones continuas largo plazo de la reacción del anticuerpo, podría ser útil no sólo en tratar COVID-19 pero también en las vacunas adjuvanted para el título creciente, la diversidad, y la duración de la producción del anticuerpo así como su efecto sobre las células de memoria.

La diversificación del BCR podría significar que el virus no puede escape fácilmente los efectos de la activación inmune resultante por mutaciones del escape. También ayudaría con desarrollar más mAbs del aislamiento y de la secuencia de células específicas.

Los investigadores observan la necesidad de una juicio controlada seleccionada al azar de probar ése si este el anticuerpo que aumenta efectos es verdad debido a CPI-006. Con todo, dicen, “estos resultados tempranos que animan coinciden con nuestro mecanismo biológico presumido y seguimos siendo prudentemente optimistas.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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