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La caractéristique animale supporte l'efficacité du baricitinib contre SARS-COV-2

Le fardeau élevé de la maladie provoqué par la pandémie COVID-19 a mené à beaucoup de recherche sur des façons efficaces d'atténuer la santé, le social, et le choc économique de la propagation de l'infection. Une étude récente publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique en septembre 2020 sur les caractéristiques du baricitinib de médicament une fois utilisée comme monothérapie pour traiter le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

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L'infection SARS-Cov-2 dans des macaques de rhésus a comme conséquence une accumulation de macrophages et de neutrophiles inflammatoires dans la voie aérienne inférieure. Ces macrophages de voie aérienne produisent des montants élevés de cytokines inflammatoires et des chémokines de neutrophile-attirer et montrent la signalisation upregulated d'interféron du type I. Les réseaux de neutrophile et l'inflammation induite par SARSCoV-2 l'infection les deux contribuent à la pathologie de poumon. (b) Demande de règlement de Baricitinib réduite les niveaux des macrophages produisant des cytokines inflammatoires et neutrophile-attirant des chémokines, diminués l'infiltration des neutrophiles dans le poumon et activation à cellule T réduite. L'activité de Netosis des neutrophiles était également réduite. Chez les animaux traités, la réaction antivirale d'interféron a été mise à jour, la réplication virale n'a pas été influencée, et la pathologie de poumon était douce.

Réactions inflammatoires dans COVID-19

COVID-19 sévère est associé à la grosse fièvre, à la toux non productive, et à la pneumonie, avec des rayons X ou des échographies de CT de la poitrine mettant en évidence des opacities bilatéraux et l'inflammation de poumon. L'infiltration des neutrophiles et d'autres cellules inflammatoires dans le tissu de poumon est une caractéristique de la maladie graduelle dans ce syndrome, avec des personnes d'immunodéprimé, ainsi que ceux avec d'autres maladies continuelles, étant à un plus gros risque pour la maladie sévère et critique.

Le progressif fondamental COVID-19 de réaction immunitaire hyperactive concerne l'immunité innée et adaptative. on observe des cytokines et les chémokines Pro-inflammatoires telles qu'IFNγ, TNFα, IP-10, G-CSF, IL-2, IL-6 IL-8, IL-9, IL-10, et IL-17 pour être aux hauts niveaux, qui a introduit l'utilisation des inhibiteurs de kinase de Janus. Ces médicaments empêchent la libération de cytokines par l'intermédiaire de ces voies et peuvent réduire ainsi la chance d'une tempête de cytokine et des dégâts suivants de multi-organe.

Baricitinib dans NHPs

L'étude actuelle par des chercheurs à l'université d'Emory, université de santé de l'Orégon et de la Science, un institut de Jolla pour l'allergie et l'immunologie et université occidentale de réserve de cas emploie le modèle de singe rhésus (NHP) de primate pour étudier le rôle du baricitinib oral sélecteur d'inhibiteur de kinase de Janus parce qu'ils ont déterminé que ce modèle animal récapitule doux pour modérer l'infection avec SARS-CoV-2. Elle est déjà en service pour des patients avec le modéré à l'arthrite rhumatoïde sévère.

Son potentiel pour l'usage dans COVID-19 a été proposé par des algorithmes d'apprentissage automatique utilisant les caractéristiques in vitro qui ont indiqué la possibilité que le baricitinib pourrait également supprimer l'endocytose de ce virus par l'intermédiaire des voies clathrin-assistées. Si c'est vrai, la double action du baricitinib en réduisant l'intensité de la réaction inflammatoire et en évitant l'entrée virale dans la cellule hôte et la réplication virale pourrait être avantageuse.

Baricitinib n'évite pas la réplication virale

L'étude actuelle a employé, pour cette raison, une approche longitudinale pour vérifier des réactions de tissu au baricitinib, utilisant des prélèvements de tissu du lavage bronchoalvéolaire (BAL) et du poumon. Ils ont constaté qu'elle bien-a été tolérée et ont réalisé des concentrations thérapeutiques dans le plasma et en tissu. Cependant, il n'a pas arrêté la réplication virale dans les singes rhésus infectés.

Baricitinib réduit l'inflammation

Les singes infectés ont montré la gravité inférieure de l'affection pulmonaire et de l'inflammation et les niveaux plus bas des cytokines et des chémokines impliquées dans la voie inflammatoire. Les découvertes en chef des chercheurs ont compris l'amortissement des gènes liés à l'inflammation et à l'activation de neutrophile en BAL des singes infectés.

Degs réduit avec Baricitinib

Le profilage ARN-Seq en vrac des cellules a obtenu à partir de BAL pendant cinq jours avant l'inoculation de virus, pendant deux jours après inoculation, quatre jours après infection, et 2 jours après avoir commencé le baricitinib. Ils ont constaté que différentiel des gènes exprimés (DEGs) upregulated fortement pendant deux jours après infection chez les animaux traités et non traités. Deux jours après demande de règlement, cependant, il y avait une goutte brusque en degs, qui était bien l'opposé de l'augmentation robuste de l'expression qui a persisté dans le groupe non traité.

Dans le groupe traité, l'expression du gène à 2 et 4 jours de l'infection s'est avérée pour prouver que l'amortissement a commencé à une remarque plus tôt de temps. Plusieurs des gènes downregulated ont codé des enzymes impliquées dans la dégradation et les procédés bactéricides, dans des granules de neutrophile, ou des gènes qui sont exprimés aux hauts niveaux sur les leucocytes de non-lymphocyte, les gènes qui codent les enzymes modification-dégradantes pendant la canalisation des neutrophiles hors du vaisseau sanguin, et l'alarmin S100A12.

La différence frappait : ces gènes ont été exprimés aux hauts niveaux en BAL des animaux non traités mais au beaucoup des niveaux plus bas après demande de règlement de baricitinib. En fait, dans le dernier groupe, les niveaux ont attentivement ressemblé à cela à la ligne zéro.

Ainsi, le recrutement de neutrophile et l'activité dans la voie aérienne inférieure résultant de l'infection aiguë avec le virus est amorti par le baricitinib. C'est plus significatif en ce que plusieurs de ces gènes sont hautement exprimés en globules sanguins myéloïdes dans les patients sévèrement mauvais COVID-19.

Baricitinib supprime des voies inflammatoires

Baricitinib également a rapidement supprimé les médiateurs inflammatoires dans la signalisation de TNFα et les voies de la signalisation IL6, y compris les facteurs qui induisent le chimiotactisme de neutrophile et le recrutement des neutrophiles et des macrophages. Les cytokines inflammatoires et immunorégulatrices subissent également l'élimination. Ces changements sont également réfléchis de la voie d'arthrite rhumatoïde, comme prévu d'un médicament qui a été développé pour réduire signaler dans la voie de kinase de Janus. En fait, il downregulates la voie de la signalisation IL-6/JAK/STAT3 de l'inflammation, comme montré ci-dessus.

Baricitinib n'affecte pas les gènes impliqués dans des voies de signalisation d'interféron du type I, et les gènes interféron-stimulés (ISGs), une partie de la réaction immunitaire antivirale innée. Ces gènes prolongés pour être à une expression élevée dans les groupes traités et non traités.

Baricitinib empêche presque totalement l'expression des cytokines inflammatoires telles que TNFa, IL10, IFNb, et IL6, et des facteurs chimiotactiques de neutrophile dans les macrophages de poumon des singes infectés, dans un délai de juste 48 heures de demande de règlement. Ces cytokines sont vraisemblablement une partie du procédé de la maladie dans COVID-19. De nouveau, l'expression d'ISG a été laissée principalement sans modification même pendant que le baricitinib réduit l'inflammation des voies aériennes et l'infiltration de neutrophile robuste.

Baricitinib empêche l'accumulation et le NETosis de neutrophile

Baricitinib produit également les concentrations faibles des neutrophiles et du NETosis conséquent en BAL. Les réseaux (trappes extracellulaires de neutrophile) sont également vraisemblablement importants dans la pathogénie de l'inflammation et la thrombose microvasculaire dans ces patients. Chez les animaux non traités, des neutrophiles sont rapidement recrutées à quatre jours de l'infection, alors que la virémie est à sa crête. Ce haut niveau d'infiltration de neutrophile a été supporté même aux points postérieurs de temps d'infection mais n'a pas été observé après demande de règlement de baricitinib.

De Baricitinib activation à cellule T réduite également chez les singes après l'infection. Considérant que des cellules de T de prolifération de la mémoire CD8+ se sont avérées pour augmenter nettement et rapidement à 7 et 10 jours après infection, tous les animaux traités ont montré une diminution significative par 4 jours de l'infection.

Baricitinib préserve l'immunité antivirale

Baricitinib n'a pas nui la capacité des animaux de répondre par l'activation à cellule T périphérique aux antigènes SARS-CoV-2 spécifiques et à toute autre stimulation de non-antigène (PMA/ionomycin).

Implications pour la demande de règlement COVID-19

Les chercheurs ont trouvé ces pathologie réduite de poumon de baricitinib, bornes et cytokines inflammatoires, et niveaux de l'inflammation systémique chez les singes. Toute la ces derniers est associée à la maladie COVID-19 sévère chez l'homme. En même temps, elle n'a pas réduit des réactions du type 1 IFN. Ceci a été validé en observant l'infiltration réduite de neutrophile dans les poumons et les niveaux déficients de l'activation à cellule T dans le sang périphérique et en BAL après demande de règlement.

Ils ont également constaté que NETosis a été augmenté chez les animaux après l'infection SARS-CoV-2, mais réduit après demande de règlement avec le baricitinib. Au niveau cellulaire, les méthodes seq d'ARN unicellulaire ont montré un fort déclin dans les marqueurs d'activation immunisés et le recrutement de neutrophile et des profils de trafic de macrophage, dans le groupe de demande de règlement.

Les découvertes que des hauts niveaux des cytokines inflammatoires dans le poumon sont liés à sévère ou COVID-19 critique réfléchit très des études récentes et indique le potentiel clinique pour le baricitinib en amortissant la réaction immunitaire hyperactive qui est couramment - vu dans le modéré à COVID-19 sévère. En fait, il pourrait être supérieur aux inhibiteurs de médicament qui visent des cytokines spécifiques, comme le tocilizumab d'inhibiteur d'IL-6R, puisqu'il supprime des cytokines inflammatoires multiples pour éviter une tempête de cytokine effectivement.

Baricitinib n'a également réalisé les niveaux satisfaisants en poumon et tissu du système nerveux central, sans aucun signe de toxicité. Cependant, il n'a pas supprimé la réplication virale chez les animaux infectés. D'autre part, les chercheurs ont également constaté que ses effets suppressifs de système immunitaire en aval n'ont pas limité des réactions immunitaires innées adaptatives de cellule T et de type 1 IFN au virus.

Les essais actuels examinant les effets du baricitinib dans les êtres humains infectés comprennent l'essai thérapeutique COVID-19 adaptatif (ACTT-2) et l'essai de COV-BARRIER. Le premier étudie le baricitinib à côté du remdesivir, la deuxième monothérapie de baricitinib. Un petit essai clinique qui a employé le baricitinib dans 20 patients COVID-19 sévères a indiqué qu'il a empêché le dysregulation immunisé en abaissant les niveaux de plasma d'IL6, IL1b, et TNFa, menant à une guérison plus rapide.

Les auteurs de l'étude actuelle résument, « notre caractéristique fournit le raisonnement pour la demande de règlement de baricitinib dans COVID-19 pour être donnée dans un hublot où bloquant l'inflammation immunisée éviterait la formation d'une tempête de cytokine sans nuire dans les réactions initiales nécessaires pour éviter la diffusion et la persistance virales. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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