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I dati animali supportano l'efficacia di baricitinib contro SARS-COV-2

L'alto carico della malattia causato dalla pandemia COVID-19 piombo a molta ricerca sui modi efficaci di attenuare la salubrità, il sociale e l'impatto economico della diffusione dell'infezione. Uno studio recente ha pubblicato sui rapporti del bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel settembre 2020 sulle caratteristiche del baricitinib della droga una volta usato come monoterapia per trattare il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

L
L'infezione SARS-Cov-2 nei macachi del reso provoca una capitalizzazione dei macrofagi e dei neutrofili infiammatori nelle vie respiratorie più basse. Questi macrofagi della galleria di ventilazione producono le quantità elevate delle citochine infiammatorie e chemokines di neutrofilo-attrazione e mostrano il tipo upregulated segnalazione dell'interferone di I. I netti del neutrofilo e l'infiammazione hanno indotto tramite l'infezione che SARSCoV-2 entrambi contribuiscono a patologia del polmone. (b) il trattamento di Baricitinib ha diminuito i livelli di macrofagi producendo le citochine infiammatorie e neutrofilo-attirando i chemokines, ha fatto diminuire l'infiltrazione dei neutrofili nel polmone ed ha diminuito l'attivazione a cellula T. L'attività di Netosis dei neutrofili egualmente è stata diminuita. In animali trattati, la risposta antivirale dell'interferone è stata mantenuta, la replicazione virale non è stata urtata e la patologia del polmone era delicata.

Risposte infiammatorie in COVID-19

COVID-19 severo è associato con alta febbre, la tosse non produttiva e la polmonite, con i raggi x o le scansioni di CT del torace che mostra i opacities e la prova bilaterali di infiammazione del polmone. L'infiltrazione dei neutrofili e di altre celle infiammatorie nel tessuto polmonare è una caratteristica della malattia progressiva in questa sindrome, con le persone immunocompromised come pure quelle con altre malattie croniche, essendo all'elevato rischio per la malattia severa e critica.

Il progressivo di fondo iperattivo COVID-19 di risposta immunitaria comprende sia l'immunità innata che adattabile. le citochine e i chemokines Pro-infiammatori quali IFNγ, TNFα, IP-10, G-CSF, IL-2, IL-6 IL-8, IL-9, IL-10 e IL-17 sono osservati per essere agli alti livelli, che ha promosso l'uso degli inibitori della chinasi di Janus. Queste droghe inibiscono la versione di citochina via queste vie e possono diminuire così le probabilità di una tempesta di citochina e di un danno successivo dell'multi-organo.

Baricitinib in NHPs

Lo studio corrente dai ricercatori all'Emory University, università di salubrità dell'Oregon & di scienza, un istituto di Jolla per l'allergia & l'immunologia e Case Western Reserve University usa il modello del reso (NHP) del primate non umano per studiare il ruolo del baricitinib orale selettivo dell'inibitore della chinasi di Janus perché hanno stabilito che questo modello animale ricapitoli delicato per moderare l'infezione con SARS-CoV-2. È già in uso per i pazienti con il moderato all'artrite reumatoide severa.

Il suo potenziale per uso in COVID-19 è stato suggerito dagli algoritmi di apprendimento automatico facendo uso dei dati in vitro che hanno indicato la possibilità che il baricitinib potrebbe anche sopprimere il endocytosis di questo virus via le vie clathrin-mediate. Se questo è vero, l'atto doppio di baricitinib nella diminuzione dell'intensità della risposta infiammatoria e nell'impedire l'entrata virale nella cellula ospite e nella replicazione virale potrebbe essere utile.

Baricitinib non impedisce la replicazione virale

Lo studio corrente, quindi, ha usato un approccio longitudinale alle risposte del tessuto della prova a baricitinib, facendo uso sia del lavaggio broncoalveolare (BAL) che dei campioni del tessuto polmonare. Hanno trovato che ben-è stato tollerato ed hanno raggiunto le concentrazioni terapeutiche sia in plasma che in tessuto. Tuttavia, non ha arrestato la replicazione virale in resi infettati.

Baricitinib diminuisce l'infiammazione

Le scimmie infettate hanno mostrato la severità più bassa dell'affezione polmonare e dell'infiammazione ed i livelli più bassi delle citochine e dei chemokines coinvolgere nella via infiammatoria. I risultati principali dei ricercatori hanno compreso l'inumidimento dei geni connessi con infiammazione e l'attivazione del neutrofilo in BAL delle scimmie infettate.

Degs diminuito con Baricitinib

Il delineamento RNA-Seguente in serie delle celle si è verificato dal BAL i cinque giorni prima dell'inoculazione del virus, i due giorni dopo l'inoculazione, i quattro giorni dopo l'infezione ed i 2 giorni dopo l'inizio del baricitinib. Hanno trovato che i geni differenziale espressi (DEGs) upregulated forte i due giorni dopo che infezione sia in animali trattati che non trattati. Due giorni dopo il trattamento, tuttavia, c'era un calo brusco in degs, che era abbastanza l'opposto dell'aumento robusto nell'espressione che ha persistito nel gruppo non trattato.

Nel gruppo curato, l'espressione genica ai 2 e 4 giorni dall'infezione è stata trovata per indicare che inumidirsi ha cominciato ad un punto più in anticipo di tempo. Molti dei geni downregulated hanno codificato gli enzimi in questione nella degradazione e nei trattamenti battericidi, all'interno dei granuli del neutrofilo, o i geni che sono espressi agli alti livelli sui globuli bianchi del non linfocita, sui geni che codificano gli enzimi didegradazione durante il passaggio dei neutrofili dal vaso sanguigno e sul alarmin S100A12.

La differenza direzione: questi geni sono stati espressi agli alti livelli in BAL degli animali non trattati ma al molto livelli più bassi dopo il trattamento del baricitinib. Infatti, nel gruppo posteriore, i livelli hanno somigliato molto attentamente a quello al riferimento.

Quindi, l'assunzione del neutrofilo e l'attività nelle vie respiratorie più basse che derivano dall'infezione acuta con il virus è inumidita da baricitinib. Ciò è più significativa in quanto molti di questi geni altamente sono espressi in globuli mieloidi in pazienti severamente malati COVID-19.

Baricitinib sopprime le vie infiammatorie

Baricitinib egualmente ha soppresso rapido i mediatori infiammatori nella segnalazione di TNFα e nelle vie di segnalazione IL6, compreso i fattori che inducono la chemiotassi del neutrofilo e l'assunzione sia dei neutrofili che dei macrofagi. Le citochine infiammatorie e immune-regolarici egualmente subiscono la soppressione. Questi cambiamenti egualmente sono riflessi nella via di artrite reumatoide, come previsto da una droga che è stata sviluppata per diminuire segnalare nella via della chinasi di Janus. Infatti, downregulates la via di segnalazione IL-6/JAK/STAT3 di infiammazione, come indicato sopra.

Baricitinib non pregiudica i geni in questione nel tipo vie di segnalazione dell'interferone di I ed i geni interferone-stimolati (ISGs), parte della risposta immunitaria antivirale innata. Questi geni hanno continuato ad essere ad un'espressione elevata sia nei gruppi curati che non trattati.

Baricitinib quasi completamente inibisce l'espressione delle citochine infiammatorie quali TNFa, IL10, IFNb e IL6 e dei fattori chemiotattici del neutrofilo nei macrofagi del polmone delle scimmie infettate, in appena 48 ore del trattamento. Queste citochine fanno parte probabilmente del trattamento di malattia in COVID-19. Di nuovo, l'espressione dell'ISG è stata lasciata pricipalmente immutata proprio mentre il baricitinib diminuisce l'infiammazione della galleria di ventilazione e l'infiltrazione del neutrofilo robusto.

Baricitinib inibisce la capitalizzazione e NETosis del neutrofilo

Baricitinib egualmente produce i bassi livelli di neutrofili e di NETosis conseguente in BAL. I netti (trappole extracellulari del neutrofilo) sono egualmente probabilmente importanti nella patogenesi di infiammazione e nella trombosi microvascolare in questi pazienti. In animali non trattati, i neutrofili sono reclutati rapido ai quattro giorni dall'infezione, mentre la viremia è al suo picco. Ciò ad alto livello di infiltrazione del neutrofilo è stata sostenuta anche ai punti successivi di tempo dell'infezione ma non è stata osservata dopo il trattamento del baricitinib.

Baricitinib egualmente ha diminuito l'attivazione a cellula T nelle scimmie dopo l'infezione. Considerando che le celle di T di proliferazione di memoria CD8+ sono state trovate per aumentare contrassegnato e rapido ai 7 e 10 giorni dopo l'infezione, tutti gli animali trattati hanno mostrato una diminuzione significativa entro i 4 giorni dall'infezione.

Baricitinib conserva l'immunità antivirale

Baricitinib non ha alterato la capacità degli animali di rispondere dall'attivazione a cellula T periferica agli antigeni specifici SARS-CoV-2 ed all'altro stimolo dell'non antigene (PMA/ionomycin).

Implicazioni per il trattamento COVID-19

I ricercatori hanno trovato che il baricitinib ha diminuito la patologia del polmone, gli indicatori infiammatori e le citochine e livelli di infiammazione sistematica in scimmie. Tutti i questi sono associati con la malattia severa COVID-19 in esseri umani. Allo stesso tempo, non ha diminuito le risposte di tipo 1 IFN. Ciò è stata convalidata osservando l'infiltrazione diminuita del neutrofilo nei polmoni e nei livelli carenti di attivazione a cellula T nel sangue periferico ed in BAL dopo il trattamento.

Egualmente hanno trovato che NETosis è stato aumentato di animali dopo l'infezione SARS-CoV-2, ma diminuito dopo il trattamento con baricitinib. Al livello cellulare, i metodi seguenti del RNA unicellulare hanno mostrato un declino ripido nell'assunzione immune degli indicatori e del neutrofilo di attivazione ed i profili di traffico del macrofago, nel gruppo del trattamento.

I risultati che gli alti livelli delle citochine infiammatorie nel polmone sono collegati a severo o COVID-19 critico riflette gli studi molto recenti ed indica il potenziale clinico per baricitinib nell'inumidimento della risposta immunitaria iperattiva che è comunemente - veduto in moderato a COVID-19 severo. Infatti, potrebbe essere superiore agli inibitori della droga che mirano alle citochine specifiche, come il tocilizumab dell'inibitore di IL-6R, poiché sopprime le citochine infiammatorie multiple per impedire una tempesta di citochina efficacemente.

Baricitinib egualmente ha raggiunto i livelli soddisfacenti nel tessuto del sistema nervoso centrale e del polmone, senza alcuni segni della tossicità. Tuttavia, non ha soppresso la replicazione virale in animali infettati. D'altra parte, i ricercatori egualmente hanno trovato che i sui effetti soppressivi del sistema immunitario a valle non hanno limitato le risposte immunitarie innate adattabili di tipo 1 e di cellula T IFN al virus.

Le prove in corso che esaminano gli effetti di baricitinib in esseri umani infettati comprendono il trattamento adattabile COVID-19 di prova (ACTT-2) e la prova di COV-BARRIER. Il primo sta studiando il baricitinib accanto a remdesivir, la seconda monoterapia del baricitinib. Un piccolo test clinico che ha utilizzato il baricitinib in 20 pazienti severi COVID-19 ha indicato che ha inibito il dysregulation immune abbassando i livelli del plasma di IL6, IL1b e TNFa, piombo ad un ripristino più veloce.

Gli autori dello studio corrente riassumono, “i nostri dati forniscono la spiegazione razionale per il trattamento del baricitinib in COVID-19 da arrendersi una finestra in cui bloccando l'infiammazione immune impedirebbero la formazione di tempesta di citochina senza interferire nelle risposte iniziali necessarie per impedire la diffusione e la persistenza virali.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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