Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Os dados animais apoiam a eficácia do baricitinib contra SARS-COV-2

A carga alta da doença causada pela pandemia COVID-19 conduziu a muita pesquisa sobre modos eficazes abrandar a saúde, o social, e o impacto econômico da propagação da infecção. Um estudo recente publicou nos relatórios do bioRxiv* do server da pré-impressão em setembro de 2020 nas características do baricitinib da droga quando usado como o monotherapy para tratar o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

A infecção SARS-Cov-2 em macaques do rhesus conduz a uma acumulação de macrófagos inflamatórios e de neutrófilo na via aérea mais baixa. Estes macrófagos da via aérea produzem quantidades altas de cytokines inflamatórios e chemokines da neutrófilo-atracção e mostram-me a tipo upregulated sinalização da interferona. As redes do neutrófilo e a inflamação induziram pela infecção que SARSCoV-2 ambas contribuem à patologia do pulmão. (b) O tratamento de Baricitinib reduziu os níveis de macrófagos produzindo cytokines inflamatórios e neutrófilo-atraindo chemokines, diminuiu a infiltração dos neutrófilo no pulmão e reduziu a activação de célula T. A actividade de Netosis dos neutrófilo foi reduzida igualmente. Em animais tratados, a resposta antivirosa da interferona foi mantida, a réplica viral não foi impactada, e a patologia do pulmão era suave.
A infecção SARS-Cov-2 em macaques do rhesus conduz a uma acumulação de macrófagos inflamatórios e de neutrófilo na via aérea mais baixa. Estes macrófagos da via aérea produzem quantidades altas de cytokines inflamatórios e chemokines da neutrófilo-atracção e mostram-me a tipo upregulated sinalização da interferona. As redes do neutrófilo e a inflamação induziram pela infecção que SARSCoV-2 ambas contribuem à patologia do pulmão. (b) O tratamento de Baricitinib reduziu os níveis de macrófagos produzindo cytokines inflamatórios e neutrófilo-atraindo chemokines, diminuiu a infiltração dos neutrófilo no pulmão e reduziu a activação de célula T. A actividade de Netosis dos neutrófilo foi reduzida igualmente. Em animais tratados, a resposta antivirosa da interferona foi mantida, a réplica viral não foi impactada, e a patologia do pulmão era suave.

Respostas inflamatórios em COVID-19

COVID-19 severo é associado com a febre alta, a tosse não-produtiva, e a pneumonia, com raios X ou varreduras do CT da caixa que mostra opacities e a evidência bilaterais da inflamação do pulmão. A infiltração dos neutrófilo e de outras pilhas inflamatórios no tecido de pulmão é uma característica da doença progressiva nesta síndrome, com indivíduos immunocompromised, assim como aquelas com outras doenças crônicas, estando em um risco mais alto para a doença severa e crítica.

O progressista subjacente hiperativo COVID-19 da resposta imune envolve a imunidade inata e adaptável. os cytokines Pro-inflamatórios e os chemokines tais como IFNγ, TNFα, IP-10, G-CSF, IL-2, IL-6 IL-8, IL-9, IL-10, e IL-17 são observados para estar em níveis elevados, que promoveu o uso de inibidores da quinase de Janus. Estas drogas inibem a liberação do cytokine através destes caminhos e podem assim reduzir as probabilidades de uma tempestade do cytokine e de um dano subseqüente do multi-órgão.

Baricitinib em NHPs

O estudo actual por pesquisadores na universidade de Emory, universidade da saúde de Oregon & da ciência, um instituto de Jolla para a alergia & a imunologia e universidade ocidental da reserva do caso usa o modelo não-humano (NHP) do reso do primata para estudar o papel do baricitinib oral selectivo do inibidor da quinase de Janus porque estabeleceram que este modelo animal recapitula suave para moderar a infecção com SARS-CoV-2. É já dentro uso para pacientes com o moderado à artrite reumatóide severa.

Seu potencial para o uso em COVID-19 foi sugerido por algoritmos de aprendizagem da máquina usando in vitro os dados que indicaram a possibilidade que o baricitinib pôde igualmente suprimir o endocytosis deste vírus através dos caminhos clathrin-negociados. Se isto é verdadeiro, a acção dupla do baricitinib em reduzir a intensidade da resposta inflamatório e em impedir a entrada viral na pilha e na réplica viral de anfitrião pôde ser benéfica.

Baricitinib não impede a réplica viral

O estudo actual, usou conseqüentemente uma aproximação longitudinal para testar respostas do tecido ao baricitinib, usando amostras de tecido broncoalveolares do lavage (BAL) e do pulmão. Encontraram que bem-estêve tolerado e conseguiram concentrações terapêuticas no plasma e no tecido. Contudo, não prendeu a réplica viral em reso contaminados.

Baricitinib reduz a inflamação

Os macacos contaminados mostraram uma mais baixa severidade da doença pulmonar e da inflamação e uns níveis inferiores dos cytokines e dos chemokines envolvidos no caminho inflamatório. Os resultados principais dos investigador incluíram o umedecimento dos genes associados com a inflamação e a activação do neutrófilo no BAL de macacos contaminados.

DEGs reduzido com Baricitinib

O perfilamento RNA-Segs. maioria das pilhas obteve do BAL cinco dias antes da inoculação do vírus, dois dias após a inoculação, quatro dias após a infecção, e 2 dias após ter iniciado o baricitinib. Encontraram que os genes diferencial expressados (DEGs) upregulated fortemente dois dias depois que infecção em animais tratados e não tratados. Dois dias após o tratamento, contudo, havia uma gota abrupta no DEGs, que era bastante o oposto do aumento robusto na expressão que persistiu no grupo não tratado.

No grupo tratado, a expressão genética em 2 e 4 dias da infecção foi encontrada para mostrar que se umedecer começou em um ponto mais adiantado do tempo. Muitos dos genes downregulated codificaram as enzimas envolvidas na degradação e em processos bactericidas, dentro dos grânulo do neutrófilo, ou os genes que são expressados em níveis elevados nas pilhas brancas do não-linfócito, nos genes que codificam enzimas dedegradação durante a passagem dos neutrófilo fora do vaso sanguíneo, e no alarmin S100A12.

A diferença estava golpeando: estes genes foram expressados em níveis elevados no BAL de animais não tratados mas no muito níveis inferiores depois do tratamento do baricitinib. De facto, no último grupo, os níveis assemelharam-se pròxima àquele na linha de base.

Assim, o recrutamento do neutrófilo e a actividade na via aérea mais baixa que resulta da infecção aguda com o vírus são umedecidos pelo baricitinib. Isto é mais significativo que muitos destes genes estão expressados altamente em glóbulos mielóides nos pacientes COVID-19 severamente doentes.

Baricitinib suprime caminhos inflamatórios

Baricitinib igualmente suprimiu ràpida mediadores inflamatórios na sinalização de TNFα e nos caminhos da sinalização IL6, incluindo os factores que induzem o chemotaxis do neutrófilo e o recrutamento de neutrófilo e de macrófagos. Os cytokines inflamatórios e imune-reguladores igualmente submetem-se à supressão. Estas mudanças são reflectidas igualmente no caminho da artrite reumatóide, como esperado de uma droga que seja desenvolvida para se reduzir sinalizar no caminho da quinase de Janus. De facto, ele downregulates o caminho da sinalização IL-6/JAK/STAT3 da inflamação, como mostrado acima.

Baricitinib não afecta os genes envolvidos no tipo mim caminhos da sinalização da interferona, e os genes interferona-estimulados (ISGs), parte da resposta imune antivirosa inata. Estes genes continuaram a estar em uma expressão elevado em grupos tratados e não tratados.

Baricitinib inibe quase completamente a expressão de cytokines inflamatórios tais como TNFa, IL10, IFNb, e IL6, e de factores quimiotácticos do neutrófilo nos macrófagos do pulmão dos macacos contaminados, dentro de apenas 48 horas do tratamento. Estes cytokines são provavelmente parte do processo da doença em COVID-19. Além disso, a expressão do ISG estêve deixada principalmente inalterada mesmo enquanto o baricitinib reduz a inflamação da via aérea e a infiltração do neutrófilo robusta.

Baricitinib inibe a acumulação e o NETosis do neutrófilo

Baricitinib igualmente produz baixos níveis de neutrófilo e de NETosis conseqüente no BAL. As redes (armadilhas extracelulares do neutrófilo) são igualmente provavelmente importantes na patogénese da inflamação e na trombose microvascular nestes pacientes. Em animais não tratados, os neutrófilo estão recrutados ràpida em quatro dias da infecção, quando o viremia estiver em seu pico. Este nível elevado de infiltração do neutrófilo foi sustentado mesmo em uns pontos mais atrasados do tempo da infecção mas não observado depois do tratamento do baricitinib.

Baricitinib igualmente reduziu a activação de célula T nos macacos depois da infecção. Considerando que proliferando pilhas de T da memória CD8+ foram encontrados para aumentar marcada e ràpida em 7 e 10 dias após a infecção, todos os animais tratados mostraram uma diminuição significativa em 4 dias da infecção.

Baricitinib preserva a imunidade antivirosa

Baricitinib não danificou a capacidade dos animais para responder pela activação de célula T periférica aos antígenos SARS-CoV-2 específicos e à outra estimulação do não-antígeno (PMA/ionomycin).

Implicações para o tratamento COVID-19

Os pesquisadores encontraram que o baricitinib reduziu a patologia do pulmão, marcadores inflamatórios e cytokines, e níveis de inflamação sistemática nos macacos. Toda a estes é associada com a doença COVID-19 severa nos seres humanos. Ao mesmo tempo, não reduziu o tipo - respostas de 1 IFN. Isto foi validado observando a infiltração reduzida do neutrófilo nos pulmões e nos níveis deficientes de activação de célula T no sangue periférico e no BAL após o tratamento.

Igualmente encontraram que NETosis estêve aumentado nos animais após a infecção SARS-CoV-2, mas reduzido após o tratamento com baricitinib. A nível celular, os métodos segs.s do RNA da único-pilha mostraram uma diminuição íngreme no recrutamento imune dos marcadores e do neutrófilo da activação e perfis de tráfico do macrófago, no grupo do tratamento.

Os resultados que os níveis elevados de cytokines inflamatórios no pulmão estão ligados a severo ou COVID-19 crítico reflecte estudos muito recentes e indica o potencial clínico para o baricitinib em umedecer a resposta imune hiperativo que é geralmente - visto no moderado a COVID-19 severo. De facto, poderia ser superior aos inibidores da droga que visam cytokines específicos, como o tocilizumab do inibidor de IL-6R, desde que suprime cytokines inflamatórios múltiplos para impedir eficazmente uma tempestade do cytokine.

Baricitinib igualmente conseguiu níveis satisfatórios no tecido do pulmão e do sistema nervoso central, sem nenhuns sinais da toxicidade. Contudo, não suprimiu a réplica viral em animais contaminados. Por outro lado, os pesquisadores igualmente encontraram que seus efeitos supressivos do sistema imunitário a jusante não limitaram o t cell e o tipo adaptáveis - respostas imunes inatas de 1 IFN ao vírus.

As experimentações em curso que olham nos efeitos do baricitinib em seres humanos contaminados incluem o tratamento COVID-19 adaptável experimental (ACTT-2) e a experimentação de COV-BARRIER. O primeiro está estudando o baricitinib ao lado do remdesivir, o segundo monotherapy do baricitinib. Um ensaio clínico pequeno que usasse o baricitinib em 20 pacientes COVID-19 severos indicou que inibiu o dysregulation imune abaixando os níveis do plasma de IL6, IL1b, e TNFa, conduzindo a uma recuperação mais rápida.

Os autores do estudo actual resumem, “nossos dados fornecem a base racional para o tratamento do baricitinib em COVID-19 a ser dado em um indicador onde obstruindo a inflamação imune impediriam a formação de uma tempestade do cytokine sem interferir nas respostas iniciais necessárias para impedir a disseminação viral e a persistência.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2020, September 17). Os dados animais apoiam a eficácia do baricitinib contra SARS-COV-2. News-Medical. Retrieved on November 26, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200917/Animal-data-supports-efficacy-of-baricitinib-vs-SARS-COV-2.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "Os dados animais apoiam a eficácia do baricitinib contra SARS-COV-2". News-Medical. 26 November 2020. <https://www.news-medical.net/news/20200917/Animal-data-supports-efficacy-of-baricitinib-vs-SARS-COV-2.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "Os dados animais apoiam a eficácia do baricitinib contra SARS-COV-2". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20200917/Animal-data-supports-efficacy-of-baricitinib-vs-SARS-COV-2.aspx. (accessed November 26, 2020).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2020. Os dados animais apoiam a eficácia do baricitinib contra SARS-COV-2. News-Medical, viewed 26 November 2020, https://www.news-medical.net/news/20200917/Animal-data-supports-efficacy-of-baricitinib-vs-SARS-COV-2.aspx.