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Los datos animales soportan la eficacia del baricitinib comparado con SARS-COV-2

La alta carga de la enfermedad causada por el pandémico COVID-19 ha llevado a mucha investigación sobre modos eficaces de atenuar la salud, el social, y el impacto económico de la extensión de la infección. Un estudio reciente publicó en los partes del bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en septiembre de 2020 sobre las características del baricitinib de la droga cuando estaba utilizado como monoterapia para tratar el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

La infección SARS-Cov-2 en macaques del macaco de la India da lugar a una acumulación de macrófagos y de neutrófilos inflamatorios en la aerovía más inferior. Estos macrófagos de la aerovía producen altas cantidades de cytokines inflamatorios y los chemokines el neutrófilo-atraer y muestran el tipo upregulated transmisión de señales del interferón de I. Las redes del neutrófilo y la inflamación indujeron por la infección SARSCoV-2 que ambas contribuyen a la patología del pulmón. (b) El tratamiento de Baricitinib redujo los niveles de macrófagos produciendo cytokines inflamatorios y neutrófilo-atrayendo chemokines, disminuyó la infiltración de neutrófilos en el pulmón y redujo la activación del linfocito T. La actividad de Netosis de neutrófilos también fue reducida. En animales tratados, la reacción antivirus del interferón fue mantenida, la réplica viral no fue afectada, y la patología del pulmón era suave.
La infección SARS-Cov-2 en macaques del macaco de la India da lugar a una acumulación de macrófagos y de neutrófilos inflamatorios en la aerovía más inferior. Estos macrófagos de la aerovía producen altas cantidades de cytokines inflamatorios y los chemokines el neutrófilo-atraer y muestran el tipo upregulated transmisión de señales del interferón de I. Las redes del neutrófilo y la inflamación indujeron por la infección SARSCoV-2 que ambas contribuyen a la patología del pulmón. (b) El tratamiento de Baricitinib redujo los niveles de macrófagos produciendo cytokines inflamatorios y neutrófilo-atrayendo chemokines, disminuyó la infiltración de neutrófilos en el pulmón y redujo la activación del linfocito T. La actividad de Netosis de neutrófilos también fue reducida. En animales tratados, la reacción antivirus del interferón fue mantenida, la réplica viral no fue afectada, y la patología del pulmón era suave.

Reacciones inflamatorias en COVID-19

COVID-19 severo se asocia a alta fiebre, a tos no productiva, y a pulmonía, con las radiografías o las exploraciones del CT del pecho que muestra opacities y pruebas bilaterales de la inflamación del pulmón. La infiltración de neutrófilos y de otras células inflamatorias en el tejido pulmonar es una característica de la enfermedad progresiva en este síndrome, con los individuos immunocompromised, así como ésas con otras enfermedades crónicas, estando en un riesgo más alto para la enfermedad severa y crítica.

El progresista subyacente hiperactivo COVID-19 de la inmunorespuesta implica inmunidad natural y adaptante. los cytokines y los chemokines Favorable-inflamatorios tales como IFNγ, TNFα, IP-10, G-CSF, IL-2, IL-6 IL-8, IL-9, IL-10, e IL-17 se observan para estar en los niveles, que ha ascendido el uso de los inhibidores de la cinasa de Jano. Estas drogas inhiben la baja del cytokine vía estos caminos y pueden reducir así las probabilidades de una tormenta del cytokine y de un daño subsiguiente del multi-órgano.

Baricitinib en NHPs

El estudio actual de los investigadores en la universidad de Emory, universidad de la salud de Oregon y de la ciencia, instituto de Jolla para la alergia y la inmunología y universidad occidental de la reserva del caso utiliza el modelo del macaco de la India (NHP) del primate no humano para estudiar el papel del baricitinib oral selectivo del inhibidor de la cinasa de Jano porque han establecido que este modelo animal recapitula suave para moderar la infección con SARS-CoV-2. Es ya funcionando para los pacientes con el moderado a la artritis reumatoide severa.

Su potencial para el uso en COVID-19 fue sugerido por algoritmos de aprendizaje de máquina usando los datos ines vitro que indicaron la posibilidad que el baricitinib pudo también suprimir el endocytosis de este virus vía caminos clathrin-mediados. Si esto es verdad, la acción doble del baricitinib en reducir la intensidad de la reacción inflamatoria y en la prevención del asiento viral en la célula huesped y la réplica viral pudo ser beneficiosa.

Baricitinib no previene la réplica viral

El estudio actual, por lo tanto, utilizó una aproximación longitudinal para probar reacciones del tejido al baricitinib, usando el lavado broncoalveolar (BAL) y muestras del tejido pulmonar. Encontraron que bien-fue tolerado y lograron concentraciones terapéuticas en plasma y en tejido. Sin embargo, no arrestó la réplica viral en macacos de la India infectados.

Baricitinib reduce la inflamación

Las grapas infectadas mostraron una severidad más inferior de la enfermedad pulmonar y de la inflamación y niveles inferiores de los cytokines y de los chemokines implicados en el camino inflamatorio. Las principales conclusión de los investigadores incluyeron el humedecimiento de los genes asociados a la inflamación y a la activación del neutrófilo en el BAL de grapas infectadas.

DEGs reducido con Baricitinib

El perfilado ARN-Seq a granel de células obtuvo del BAL cinco días antes de la inoculación del virus, dos días después de la inoculación, cuatro días después de la infección, y 2 días después de iniciar el baricitinib. Encontraron que los genes diferenciado expresados (DEGs) upregulated fuertemente dos días después de que infección en animales tratados y no tratados. Dos días después del tratamiento, sin embargo, había una caída precipitada en el DEGs, que era muy el contrario del aumento robusto en la expresión que persistió en el grupo no tratado.

En el grupo tratado, la expresión génica en 2 y 4 días de la infección fue encontrada para mostrar que el humedecimiento comenzó en un punto anterior del tiempo. Muchos de los genes downregulated codificaron las enzimas implicadas en la degradación y procesos bactericidas, dentro de los gránulos del neutrófilo, o los genes que se expresan en los niveles en las células blancas del no-linfocito, los genes que codifican las enzimas de matriz-degradación durante el pasaje de neutrófilos fuera del vaso sanguíneo, y el alarmin S100A12.

La diferencia golpeaba: estos genes fueron expresados en los niveles en el BAL de animales no tratados pero en mucho los niveles inferiores después del tratamiento del baricitinib. De hecho, en el último grupo, los niveles se asemejaron de cerca a eso en la línea de fondo.

Así, el reclutamiento del neutrófilo y la actividad en la aerovía más inferior que resulta de la infección aguda con el virus es humedecido por el baricitinib. Esto es más importante en que muchos de estos genes están expresados altamente en glóbulos mieloides en los pacientes seriamente enfermos COVID-19.

Baricitinib suprime caminos inflamatorios

Baricitinib también suprimió rápidamente a mediadores inflamatorios en la transmisión de señales de TNFα y los caminos de la transmisión de señales IL6, incluyendo los factores que inducen quimiotactismo del neutrófilo y el reclutamiento de neutrófilos y de macrófagos. Los cytokines inflamatorios e inmunoreguladores también experimentan la supresión. Estos cambios también se reflejan en el camino de la artritis reumatoide, como se esperaba de una droga que fue desarrollada para reducir el hacer señales en el camino de la cinasa de Jano. De hecho, él downregulates el camino de la transmisión de señales IL-6/JAK/STAT3 de la inflamación, como se muestra arriba.

Baricitinib no afecta a los genes implicados en el tipo caminos de la transmisión de señales del interferón de I, y a los genes interferón-estimulados (ISGs), parte de la inmunorespuesta antivirus natural. Estos genes continuaron estar en una expresión elevada en grupos tratados y no tratados.

Baricitinib inhibe casi totalmente la expresión de cytokines inflamatorios tales como TNFa, IL10, IFNb, e IL6, y de los factores quimiotácticos del neutrófilo en los macrófagos del pulmón de las grapas infectadas, en el plazo de apenas 48 horas de tratamiento. Estos cytokines son probablemente parte del proceso de la enfermedad en COVID-19. Una vez más la expresión del ISG fue dejada principal sin cambios incluso durante el baricitinib reduce la inflamación de la aerovía y la infiltración del neutrófilo robusto.

Baricitinib inhibe la acumulación y NETosis del neutrófilo

Baricitinib también produce niveles bajos de neutrófilos y de NETosis consiguiente en el BAL. Las redes (trampas extracelulares del neutrófilo) son también probablemente importantes en la patogenesia de la inflamación y la trombosis microvascular en estos pacientes. En animales no tratados, los neutrófilos se reclutan rápidamente en cuatro días de la infección, mientras que la viremia está en su pico. Esto de alto nivel de la infiltración del neutrófilo fue sostenida incluso en puntos posteriores del tiempo de la infección pero no observada después del tratamiento del baricitinib.

Baricitinib también redujo la activación del linfocito T en las grapas después de la infección. Considerando que las células de T de la memoria CD8+ de la proliferación fueron encontradas para aumentar marcado y rápidamente en 7 y 10 días después de la infección, todos los animales tratados mostraron una disminución importante por 4 días de la infección.

Baricitinib preserva inmunidad antivirus

Baricitinib no empeoró la capacidad de animales de responder por la activación periférica del linfocito T a los antígenos específicos SARS-CoV-2 y al otro estímulo del no-antígeno (PMA/ionomycin).

Implicaciones para el tratamiento COVID-19

Los investigadores encontraron que el baricitinib redujo la patología del pulmón, marcadores inflamatorios y cytokines, y los niveles de inflamación sistémica en grapas. Todos los éstos se asocian a la enfermedad severa COVID-19 en seres humanos. Al mismo tiempo, no redujo reacciones del tipo 1 IFN. Esto fue validada observando la infiltración reducida del neutrófilo en los pulmones y los niveles deficientes de activación del linfocito T en sangre periférica y en el BAL después del tratamiento.

También encontraron que NETosis fue aumentado de animales después de la infección SARS-CoV-2, pero reducido después del tratamiento con el baricitinib. En el nivel celular, los métodos seq del ARN unicelular mostraron una disminución escarpada en el reclutamiento inmune de los marcadores y del neutrófilo de la activación y perfiles de tráfico del macrófago, en el grupo del tratamiento.

Las conclusión que los niveles de cytokines inflamatorios en el pulmón están conectados a severo o COVID-19 crítico refleja estudios muy recientes e indica el potencial clínico para el baricitinib en el humedecimiento de la inmunorespuesta hiperactiva que está común - visto en moderado a COVID-19 severo. De hecho, podría ser superior a los inhibidores de la droga que apuntan cytokines específicos, como el tocilizumab del inhibidor de IL-6R, puesto que suprime cytokines inflamatorios múltiples para prevenir una tormenta del cytokine efectivo.

Baricitinib también logró niveles satisfactorios en tejido del pulmón y del sistema nervioso central, sin ningunos signos de la toxicidad. Sin embargo, no suprimió la réplica viral en animales infectados. Por otra parte, los investigadores también encontraron que sus efectos represivos rio abajo del sistema inmune no limitaron inmunorespuestas naturales adaptantes del linfocito T y del tipo 1 IFN al virus.

Las juicios en curso que observan en los efectos del baricitinib en seres humanos infectados incluyen el tratamiento adaptante COVID-19 de ensayo (ACTT-2) y la juicio de COV-BARRIER. El primer está estudiando el baricitinib junto al remdesivir, la segunda monoterapia del baricitinib. Una pequeña juicio clínica que utilizó el baricitinib en 20 pacientes severos COVID-19 indicó que inhibió el dysregulation inmune bajando los niveles del plasma de IL6, IL1b, y TNFa, llevando a una recuperación más rápida.

Los autores del estudio actual resumen, “nuestros datos ofrecen el análisis razonado para el tratamiento del baricitinib en COVID-19 que se dará en una ventana donde cegando la inflamación inmune prevendrían la formación de una tormenta del cytokine sin la interferencia en las reacciones iniciales necesarias para prevenir la difusión y la persistencia virales.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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