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Os cientistas investigam como as drogas psicadélicos interagem com os neurónios a nível molecular

As drogas psicadélicos tais como o LSD, o psilocybin, e alucinação severas e frequentemente duradouros da causa do mescaline, mas elas mostram o grande potencial em tratar condições psiquiátricas sérias, tais como a desordem depressiva principal.

Para investigar inteiramente este potencial, os cientistas precisam de saber estas drogas interagem com os neurónios a nível molecular para causar seus efeitos biológicos dramáticos. Os cientistas no monte e no Stanford da UNC-Capela apenas tomaram uma etapa grande nesse sentido.

Pela primeira vez, os cientistas no laboratório de UNC de Bryan L. Roth, a DM, o PhD, e o laboratório de Stanford de Georgios Skiniotis, Ph.D., resolveram a estrutura de alta resolução destes compostos quando estão limitados activamente ao receptor2A da serotonina 5-HT (HTR2A) na superfície dos neurónios.

Esta descoberta, publicada na pilha, já está conduzindo à exploração de uns compostos mais precisos que poderiam eliminar alucinação mas ainda para ter efeitos terapêuticos fortes. Também, os cientistas poderiam eficazmente alterar a composição quimica das drogas tais como o LSD e o psilocybin - o composto psicadélico nos cogumelos que foi concedido o estado da descoberta pelo FDA à depressão do deleite.

“Milhões de povos tomaram estas drogas recreacional, e agora estão emergindo como agentes terapêuticos,” disse autor Bryan co-superior L. Roth, DM, PhD, professor distinguido navio de pesca a linha de Michael da farmacologia na universidade da Faculdade de Medicina de North Carolina.

“Ganhar este primeiro relance de como actuam a nível molecular é realmente importante, uma chave para a compreensão de como trabalham. Dado a eficácia notável do psilocybin para a depressão (em experimentações da fase II), nós estamos seguros nossos resultados aceleraremos a descoberta de antidepressivos deactuação e de drogas potencial novas para tratar outras condições, tais como a desordem severa do uso da ansiedade e da substância.”

Os cientistas acreditam essa activação de HTR2A, que é expressado muito em níveis elevados no córtice cerebral humano, são chaves aos efeitos de drogas alucinógenos.

“Quando ativado, os receptors fazem com que os neurônios despeçam em um assíncrono e forma desorganizada, pondo o ruído no sistema de cérebro,” disse Roth, que guardara uma nomeação comum da faculdade na escola de UNC Eshelman da farmácia. “Nós pensamos que esta é a razão que estas drogas causam uma experiência psicadélico. Mas não é em todo o claro como estas drogas exercem suas acções terapêuticas.”

No estudo actual, o laboratório de Roth colaborou com o Skiniotis, um biólogo estrutural na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.

“Uma combinação de diversos avanços diferentes permitiu que nós fizessem esta pesquisa,” Skiniotis disse. “Um destes é melhores, preparações mais homogêneas das proteínas de receptor. Outra é a evolução da tecnologia da microscopia do cryo-elétron, que permite que nós ver complexos muito grandes sem ter que os crystalize.”

Roth credita co-primeiro Kuglae Kim autor, PhD, um companheiro pos-doctoral em seu laboratório, porque vários métodos experimentais steadfastly de exploração para refinar e estabilizar os receptors muito delicados da serotonina.

“Kuglae era surpreendente,” Roth disse. “Eu não estou exagerando quando eu digo que o que realizou está entre as coisas as mais difíceis a fazer. Sobre três anos em um processo deliberado, iterativo, criativo, podia alterar ligeira a proteína da serotonina de modo que nós pudéssemos conseguir suficientes quantidades de uma proteína estável estudar.”

O trabalho do Kim usado equipa de investigação para revelar a primeira estrutura do cristalografia do raio X do limite do LSD a HTR2A. Importante, os investigador de Stanford usaram então o cryo-EM para descobrir as imagens de um hallucinogen prototípico, chamadas 25-CN-NBOH, limite junto com o complexo inteiro do receptor, incluindo a proteína Gαq do effector. No cérebro, este complexo controla a liberação dos neurotransmissor e influencia muitos processos biológicos e neurológicos.

A imagem cryo-EM é como um mapa do complexo, que Kim usado para ilustrar a estrutura exacta de HTR2A a nível dos ácidos aminados - os blocos de apartamentos básicos de proteínas tais como os receptors da serotonina.

Roth, um psiquiatra e bioquímico, conduz o programa de selecção da droga Psychoactive, financiado pelo instituto nacional da saúde mental. Isto dá seu acesso do laboratório às drogas alucinógenos para fins de investigação. Normalmente, estes compostos são difíceis de estudar no laboratório porque são regulados pela agência da aplicação da droga como drogas da programação 1.

Roth e os colegas estão aplicando agora seus resultados à descoberta estrutura-baseada da droga para a terapêutica nova. Um dos objetivos é descobrir os candidatos potenciais que podem ser benefício terapêutico da oferta capaz sem os efeitos psicadélicos.

O mais que nós compreendemos sobre como estas drogas ligamos aos receptors, melhor nós compreenderemos suas propriedades da sinalização. Este trabalho não nos dá a imagem inteira ainda, mas é uma parte razoavelmente grande do enigma.”

Georgios Skiniotis, PhD, biólogo estrutural, Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford