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Los científicos investigan cómo las drogas psicodélicas obran recíprocamente con las neuronas en el nivel molecular

Las drogas psicodélicas tales como lsd, psilocybin, y alucinaciones severas y a menudo duraderas de la causa del mescaline, pero ellas muestran gran potencial en tratar condiciones psiquiátricas serias, tales como desorden depresivo importante.

Para investigar completo este potencial, los científicos necesitan saber estas drogas obran recíprocamente con las neuronas en el nivel molecular para causar sus efectos biológicos dramáticos. Los científicos en la colina y Stanford de la UNC-Capilla acaban de tomar una medida grande en esa dirección.

Por primera vez, los científicos en el laboratorio de UNC de Bryan L. Roth, el Doctor en Medicina, el doctorado, y el laboratorio de Stanford de Jorge Skiniotis, Ph.D., resolvieron la estructura de alta resolución de estas composiciones cuando están limitados activamente al receptor2A de la serotonina 5-HT (HTR2A) en la superficie de neuronas.

Este descubrimiento, publicado en célula, está llevando ya a la exploración de composiciones más exactas que podrían eliminar alucinaciones pero todavía tener efectos terapéuticos fuertes. También, los científicos podrían alterar efectivo la composición química de drogas tales como lsd y psilocybin - la composición psicodélica en hongos que ha sido concedida estado de la ruptura por el FDA a la depresión de la invitación.

“Millones de gente han tomado estas drogas recreativo, y ahora están emergiendo como agentes terapéuticos,” dijo autor a Bryan co-mayor L. Roth, Doctor en Medicina, doctorado, el profesor distinguido puta de Michael de la farmacología en la universidad de la Facultad de Medicina de Carolina del Norte.

La “adquisición de esta primera ojeada de cómo actúan en el nivel molecular es realmente importante, una llave para la comprensión de cómo trabajan. Dado la eficacia notable del psilocybin para la depresión (en juicios de la fase II), nos sentimos confiados nuestras conclusión aceleraremos el descubrimiento de antidepresivos de acción rápida y de drogas potencialmente nuevas para tratar otras condiciones, tales como desorden severo del uso de la ansiedad y de la substancia.”

Los científicos creen esa activación de HTR2A, que se expresa en mismo los niveles en la corteza cerebral humana, son dominantes a los efectos de drogas alucinógenas.

“Cuando está activado, los receptores hacen las neuronas encender en un asíncrono y moda desorganizada, poniendo ruido en el sistema de cerebro,” dijo a Roth, que celebra una cita común de la facultad en la escuela de UNC Eshelman de la farmacia. “Pensamos que ésta es la razón que estas drogas causan una experiencia psicodélica. Pero no es en todo el sin obstrucción cómo estas drogas ejercen sus acciones terapéuticas.”

En el estudio actual, el laboratorio de Roth colaboró con Skiniotis, biólogo estructural en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.

“Una combinación de varios diversos avances permitió que hiciéramos esta investigación,” Skiniotis dijo. “Uno de éstos es preparaciones mejores, más homogéneas de las proteínas de receptor. Otra es la evolución de la tecnología de la microscopia del cryo-electrón, que permite que veamos complejos muy grandes sin tener que crystalize los.”

Roth ingriesa en cuenta a co-primer Kuglae Kim autor, doctorado, becario postdoctoral en su laboratorio, porque diversos métodos experimentales firmemente de exploración para purificar y para estabilizar los receptores muy delicados de la serotonina.

“Kuglae era asombroso,” Roth dijo. “No estoy exagerando cuando digo que lo que él logró está entre las cosas más difíciles a hacer. Durante tres años en un proceso deliberado, iterativo, creativo, él podía modificar la proteína de la serotonina ligeramente de modo que pudiéramos conseguir suficientes cantidades de una proteína estable para estudiar.”

El trabajo de investigación del Kim usado del equipo para revelar la primera estructura de la cristalografía de la radiografía del salto del lsd a HTR2A. Importantemente, los investigadores de Stanford entonces utilizaron el cryo-EM para destapar las imágenes de un alucinógeno prototípico, llamadas 25-CN-NBOH, salto así como el complejo entero del receptor, incluyendo la proteína Gαq del determinante. En el cerebro, este complejo controla la baja de neurotransmisores e influencia muchos procesos biológicos y neurológicos.

La imagen cryo-EM es como un mapa del complejo, que Kim usado para ilustrar la estructura exacta de HTR2A en el nivel de los aminoácidos - los bloques huecos básicos de proteínas tales como receptores de la serotonina.

Roth, psiquiatra y bioquímico, lleva el programa de cribado de la droga psicoactiva, financiado por el instituto nacional de la salud mental. Esto da su acceso del laboratorio a las drogas alucinógenas con fines de investigación. Normalmente, estas composiciones son difíciles de estudiar en el laboratorio porque son reguladas por la dependencia de la observancia forzosa de la droga como drogas del horario 1.

Roth y los colegas ahora están aplicando sus conclusión al descubrimiento estructura-basado de la droga para la nueva terapéutica. Una de las metas es descubrir a los candidatos potenciales que pueden ser ventaja terapéutica de la oferta capaz sin los efectos psicodélicos.

Cuanto más que entendemos sobre cómo estas drogas atamos a los receptores, mejor entenderemos sus propiedades de la transmisión de señales. Este trabajo no nos da el retrato entero todavía, sino que es una pieza del rompecabezas bastante grande.”

Jorge Skiniotis, doctorado, biólogo estructural, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford