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Offre de S-pseudotyped VLPs promettant la plate-forme du vaccin COVID-19

Avec la pandémie COVID-19 continue, plusieurs chercheurs ont mis en évidence des vaccins de candidat, certains dont ont subi le contrôle humain. Cependant, elle est peu claire s'ils soient véritablement protecteurs et combien de temps cette immunité dure. Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique en septembre 2020 sur une plate-forme murine de virus de leucémie (MLV) de Moloney qui produit VLPs exprimant l'antigène important de pointe du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Plates-formes vacciniques virales

L'objectif vaccinique primaire pour SARS-CoV-2 est la pointe ou une protéine de S, qui négocie l'engagement viral avec le récepteur de cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 (ACE2). Beaucoup de plates-formes sont actuellement disponibles pour la distribution vaccinique, à savoir, ARN, ADN, protéines recombinées, virus atténué sous tension (LAV) et virus inactivés, vecteurs viraux, ou particules de type viral (VLPs).

Avantages de VLPs

Tandis qu'il est plus facile fabriquer ARN, ADN, et vaccins de protéine, ceux dérivés de VLPs ou de LAVs sont plus efficaces à induire une réaction immunitaire supportée sur une période plus étendue. C'est un aspect attrayant au sujet d'un vaccin du potentiel COVID-19 prévu obtenir une réaction de neutralisation durable (NAb) d'anticorps.

Des études plus tôt indiquent que la vaccination chez l'homme aboutit à attraper des titres au moins comparables à celui analysés en sérum convalescent suivant l'infection COVID-19 naturelle. Récent, une étude vaccinique d'ADN a indiqué la persistance de l'immunité au virus pendant au moins 13 semaines chez les singes immunisés.

VLPs sont produits en assemblant les protéines virales qui manquent du matériel génétique et peuvent pour cette raison reproduire, mais obtenir un niveau élevé d'immunité puisqu'elles sont rapidement identifiées par les cellules de antigène-présentation. Les surfaces de ces particules portent un choix de répétition d'antigènes viraux que cela mène à l'admission de l'immunité innée et adaptative, avec l'activité de neutralisation de haut.

Celles-ci ont été employées pour livrer les antigènes vacciniques dans le cas des papillomavirus humains (HPV), de l'hépatite, et des virus de la grippe. Ces vaccins peuvent également être lyophilisés, effectuant le stockage et la distribution du vaccin beaucoup plus droit, activant une couverture plus grande dans la situation actuelle où le monde entier exige la protection vaccinique.

Plate-forme de VLP pour le vaccin COVID-19

L'étude actuelle indique la production et les caractéristiques d'un VLP basé sur le virus murin 92 (MLV) de leucémie de Moloney. Le coronavirus est assemblé dans les machines de protéine-synthésisation du cytoplasme, qui a imposé la nécessité pour analyser la présence de la protéine de S sur la surface. Ils ont constaté que la protéine intégrale de S ainsi qu'une version plus courte de la protéine de S ont été trafiquées sur la surface de la cellule, qui est essentielle à son immunogénicité.

MLV infectieux Recombinants produit inefficacement et transitoirement

Après l'expression de la protéine du radar à ouverture synthétique CoV-2 S, les chercheurs ont regardé le titre de VLP pseudotyped exprimant la protéine de S. Ils ont constaté que la production de VLPs infectieux était très inférieure et passagère.

Vecteurs DS-Pseudotyped produits efficacement

Deuxièmement, ils ont constaté que les particules pseudotyped de MLV exprimant l'antigène omission-transportant de S (DS), mais pas ceux qui expriment l'antigène de S, sont relâchées effectivement des cellules de producteur à 10 fois ou plus le titre transitoirement des particules de transfecté, si un meilleur système de cellules était employé.

Omission d'arrière pas Fusogenic de S

Les chercheurs ont également observé que quand l'arrière 19 cytoplasmique acide aminé de la protéine de pointe a été effacé, le fusogenicity est resté intact. Ceci prouve qu'il y a une autre raison du rendement élevé de transduction du DS-pseudoviruses.

Les montants élevés incorporés de MLV VLPs de DS

Afin d'obtenir à une production stable d'un vaccin, le VLPs doit produire des montants élevés de protéine de S sur leur surface. Les chercheurs ont fait un bilan quantitatif de protéine de S dans le VLPs produit transitoirement ainsi que des cellules stables de producteur. Ils ont constaté que le niveau de S et de production de DS en cellules stables de producteur est 4 et 15 fois plus haut que dans la transfection passagère.

Ils ont trouvé la preuve que des formes dimères et trimeric de la protéine de DS ont été produites à des niveaux beaucoup plus élevés qu'avec la protéine intégrale de S. S et les niveaux de DS en extraits cellulaires ont varié par le fois seulement 1,5. Ainsi, MLV VLPs DS incorporé très efficacement dans les producteurs stables.

Protéine préférentiellement incorporée de MLV VLPs SARS-CoV2 DS

Les chercheurs également examinés si la protéine de DS a été comportée au VLPs ou aux vésicules extracellulaires. Ils ont constaté qu'on l'a préférentiellement trouvé dans l'ancien.

Les chercheurs proposent que, basé sur ces découvertes, la plate-forme de MLV VLP qu'ils ont déterminée convienne pour la production d'un vaccin contre COVID-19. La constitution efficace de l'antigène de S est nécessaire pour produire une plate-forme fiable.

Raison d'un rendement plus élevé de DS

Les études antérieures ont proposé que l'optimisation du codon de protéine de pointe et l'omission du signe d'assemblage d'ER dans l'arrière cytoplasmique soient utiles pour améliorer le rendement de pseudotyping des vecteurs de MLV, de VIH, de paramètre autodéfini, et de VSV.

Tandis que l'optimisation de l'expression des upregulates S de codon de S, la cotisation de l'omission du segment d'arrière était inconnue. Quelques chercheurs rapportés aucun changement d'expression de S quand ceci a subi une mutation faux-sens. Ceci est confirmé dans l'étude actuelle, où le dépistage de S sur la surface de cellules était comparable au dépistage de DS dans la transfection passagère et les lignées cellulaires stables de producteur.

Les chercheurs concluent que S peut émigrer efficacement sur la surface de cellules dans des conditions d'overexpression. Même puis, le DS a réalisé des niveaux plus élevés de constitution dans le MLV VLPs.

La raison de la différence n'est pas dans l'amélioration de pseudotyping produite par la réduction de l'obstacle stérique des protéines de la matrice rétrovirales, comme précédemment proposé. Ceci est montré par le dépistage du DS accru en cellules de transfecté qui manquent de ces protéines.

Au lieu de cela, il peut être celui dû à la similitude proche dans la composition de VLPs et EVs, elles emploient le même type de voies de trafic. Ceci explique pourquoi le DS mais pas le S n'est efficacement repris par chacun des deux particules, assimilé aux bornes endosomal.

Ceci signifie également que la petite partie d'EVs (<10%) relâchée transitoirement des cellules de transfecté sont juste comme hautement immunogène que le VLPs et peuvent être parties dans la préparation. En fait, EVs comportant Radars à ouverture synthétique-CoV S s'avèrent pour obtenir des hauts niveaux NAbs.

Le titre viral augmente le Mille-Pli avec le DS

L'augmentation de mille-pli du titre viral produit des producteurs stables avec le DS comparé à la constitution de S démonte la seule différence de 15 fois dans la quantité des deux protéines sur la surface du VLP. Ce n'est pas dû à un fusogenicity plus élevé, suivant les indications de cette étude.

Au lieu de cela, les chercheurs proposent que « les virus recombinés deviennent entièrement infectieux quand un certain seuil de protéine de S est comporté sur leur surface. »

Implications et orientations futures

L'étude s'est servie du GFP recombiné ou les retroviruses pseudotyped par luciferase à mesurer attrapent l'activité en sérum immunisant, parce qu'il est pratique employer ce, exigeant seulement BSL-2 révise. Ceci a pu être employé pour trouver attrape dans de plus grandes cohortes.

Une étude plus tôt a proposé que les doses de micrographie d'un vaccin de nanoparticle contenant le haut obtenu par antigène de S attrapent des titres. Basé sur ceci, les chercheurs proposent que cette plate-forme basée sur VLP pourrait être comme efficace avec des quantités comparables ou inférieures de la protéine de S. L'utilisation des lignées cellulaires de producteur et des états optimaux de bioréacteur pourrait améliorer la puissance, comme a été montré dans des expériences de vecteur de thérapie génique, où la puissance du vecteur et du titre moyen est montée par le fois 13 et le ~6-fold dans un bioréacteur par rapport à une usine de cellules de dix-couche.

En conclusion, l'utilisation de VLPs pourrait être utile pour l'immunogénicité parce qu'ils expriment un format recombiné d'antigène, qui s'est avéré plus immunogène que seule la protéine de wildtype. Cette plate-forme évolutive a pu être utilisée pour produire les vaccins à large spectre de coronavirus à grande échelle. De tels nanoparticles ont pu être employés dans COVID-19 comme vaccin autonome ou amplifier la réaction immunitaire à d'autres vaccins.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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