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Offerta di S-pseudotyped VLPs che promette la piattaforma del vaccino COVID-19

Con la pandemia continua COVID-19, parecchi ricercatori hanno messo in evidenza i vaccini del candidato, alcuni di cui hanno subito la prova umana. Tuttavia, è poco chiara se sono genuino protettive e quanto tempo questa immunità dura. Un nuovo studio ha pubblicato sui rapporti del bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel settembre 2020 su una piattaforma murina del virus di leucemia (MLV) di Moloney che produce VLPs che esprime l'antigene importante della punta del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Piattaforme vaccino virali

L'obiettivo vaccino primario per SARS-CoV-2 è la punta o proteina di S, che media l'impegno virale con il recettore cellulare ospite, l'enzima di conversione dell'angiotensina umano 2 (ACE2). Molte piattaforme sono attualmente disponibili per la consegna vaccino, vale a dire, RNA, DNA, proteine recombinanti, virus attenuato in tensione (LAV) e virus inattivati, vettori virali, o particelle del tipo di virus (VLPs).

Vantaggi di VLPs

Mentre il RNA, il DNA ed i vaccini della proteina sono più facili da fabbricare, quelli derivati da VLPs o da LAVs sono più efficaci ad indurre una risposta immunitaria continua su un periodo più esteso. Ciò è un aspetto attraente riguardo ad un vaccino di potenziale COVID-19 preveduto di suscitare una reazione di neutralizzazione durevole (NAb) dell'anticorpo.

Gli studi più iniziali indicano che la vaccinazione in esseri umani piombo per acchiappare i titoli almeno comparabili a quello analizzati in siero convalescente che segue l'infezione naturale COVID-19. Recentemente, uno studio vaccino del DNA ha indicato la persistenza di immunità al virus per almeno 13 settimane in scimmie immunizzate.

VLPs è generato montando le proteine virali che mancano del materiale genetico e possono quindi non ripiegare, ma suscitare un alto livello di immunità poiché sono riconosciute rapido dalle celle dipresentazione. Le superfici di queste particelle sopportano una schiera di ripetizione degli antigeni che virali quella piombo all'induzione sia di immunità innata che adattabile, con alta attività di neutralizzazione.

Questi sono stati usati per consegnare gli antigeni vaccino nel caso dei papillomavirus umani (HPV), dell'epatite e dei virus dell'influenza. Questi vaccini possono anche essere liofilizzati, facendo lo stoccaggio e la distribuzione del vaccino molto più diretto, permettendo alla più vasta copertura nella situazione attuale dove il mondo intero richiede la protezione vaccino.

Piattaforma di VLP per il vaccino COVID-19

Lo studio corrente riferisce la produzione e le caratteristiche di un VLP basato sul virus murino 92 (MLV) di leucemia di Moloney. Il coronavirus è montato all'interno del macchinario disintetizzazione del citoplasma, che lo ha reso necessario analizzare la presenza della proteina di S alla superficie. Hanno trovato che sia la proteina integrale di S come pure una versione abbreviata della proteina di S sono state trafficate alla superficie della cella, che è essenziale alla sua immunizzazione.

MLV contagioso Recombinants prodotto inefficacemente e transitoriamente

Dopo l'espressione della proteina di SAR CoV-2 S, i ricercatori hanno esaminato il titolo di VLP pseudotyped che esprime la proteina di S. Hanno trovato che la produzione di VLPs contagioso era molto bassa e transitoria.

Vettori DS-Pseudotyped prodotti efficientemente

Secondariamente, hanno trovato che le particelle pseudotyped di MLV che esprimono l'antigene ditrasporto di S (DS), ma non quelle che esprimono l'antigene di S, sono rilasciate efficacemente dalle celle del produttore a 10 volte o più il titolo delle particelle transitoriamente transfected, se un migliore sistema delle cellule fosse usato.

Eliminazione della coda non Fusogenic di S

I ricercatori egualmente hanno osservato che quando la coda citoplasmica acida amminica 19 della proteina della punta è stata cancellata, il fusogenicity è rimanere identicamente. Ciò indica che c'è un'altra ragione per l'alto risparmio di temi di trasduzione del DS-pseudoviruses.

Le quantità elevate incorporate VLPs di MLV del DS

Per arrivare ad una produzione stabile di un vaccino, il VLPs deve produrre le quantità elevate della proteina di S alla loro superficie. I ricercatori hanno fatto una valutazione quantitativa della proteina di S nel VLPs generato transitoriamente come pure dalle celle stabili del produttore. Hanno trovato che il livello di S e di produzione di DS in celle stabili del produttore è 4 e 15 volte più superiore a nella transfezione transitoria.

Hanno trovato la prova che i moduli dimeri e trimeric della proteina di DS sono stati prodotti ai livelli elevati molto che con la proteina integrale di S. La S ed i livelli di DS in estratti cellulari hanno variato dalla volta soltanto 1,5. Quindi, MLV DS incorporato VLPs molto efficientemente in produttori stabili.

Proteina preferenziale incorporata di MLV VLPs SARS-CoV2 DS

I ricercatori anche esaminati se la proteina di DS è stata incorporata nel VLPs o nelle vescicole extracellulari. Hanno trovato che è stato trovato preferenziale nel precedente.

I ricercatori suggeriscono che, in base a questi risultati, la piattaforma che di MLV VLP hanno stabilito sia adatta a produzione di un vaccino contro COVID-19. L'incorporazione efficiente dell'antigene di S è necessaria da produrre una piattaforma affidabile.

Ragione per alta efficienza del DS

Gli studi priori hanno suggerito che l'ottimizzazione del codone della proteina della punta e l'eliminazione del segnale della conservazione di ER nella coda citoplasmica fossero utili per il miglioramento del risparmio di temi di pseudotyping dei vettori di MLV, del HIV, di SIV e di VSV.

Mentre l'ottimizzazione dell'espressione dei upregulates S di codone di S, il contributo dell'eliminazione del segmento della coda era sconosciuta. Alcuni ricercatori non hanno riferito cambiamento nell'espressione di S quando questa ha subito una mutazione di senso sbagliato. Ciò è confermata nello studio corrente, dove la rilevazione di S alla superficie delle cellule era comparabile a rilevazione di DS sia nella transfezione transitoria che nelle linee cellulari stabili del produttore.

I ricercatori concludono che la S può migrare efficientemente alla superficie delle cellule nelle circostanze di sovraespressione. Anche poi, il DS ha raggiunto i livelli elevati dell'incorporazione nel MLV VLPs.

La ragione per la differenza non è nel potenziamento di pseudotyping prodotto tramite la riduzione dell'ostacolo sterico delle proteine retroviral della matrice, come precedentemente proposto. Ciò è indicata tramite la rilevazione del DS aumentato in celle transfected che mancano di queste proteine.

Invece, può essere quella dovuto la similarità vicina nella composizione di VLPs e EVs, usano lo stesso tipo di vie del traffico. Ciò spiega perché il DS ma non la S è preso efficientemente da entrambe particelle, simile agli indicatori endosomal.

Ciò egualmente significa che la piccola proporzione di EVs (<10%) rilasciata dalle celle transitoriamente transfected è altrettanto altamente immunogena quanto il VLPs e può essere lasciata nel preparato. Infatti, EVs che comprende SAR-CoV S è trovato per suscitare gli alti livelli NAbs.

Il titolo virale aumenta il Mille-Popolare con il DS

L'aumento del mille-popolare nel titolo virale generato dai produttori stabili con il DS confrontato all'incorporazione di S altera la sola differenza di 15 volte nella quantità delle due proteine alla superficie del VLP. Ciò non è dovuto il più alto fusogenicity, secondo le indicazioni di questo studio.

Invece, i ricercatori suggeriscono che “i virus recombinanti diventino completamente contagiosi quando una determinata soglia della proteina di S è compresa alla loro superficie.„

Implicazioni ed orientamenti futuri

Lo studio ha usato GFP recombinante o i retroviruses pseudotyped luciferase da misurare acchiappano l'attività in siero immune, perché questi sono convenienti da usare, richiedente soltanto BSL-2 condiziona. Ciò ha potuto essere usata per individuare acchiappa in più grandi gruppi.

Uno studio più iniziale ha suggerito che le dosi di microgrammo di un vaccino di nanoparticella che contiene l'antigene di S suscitassero il livello acchiappassero i titoli. Sulla base di questo, i ricercatori suggeriscono che questa a piattaforma basata VLP potrebbe essere come efficiente con gli importi comparabili o più bassi della proteina di S. L'uso delle linee cellulari del produttore e degli stati ottimali del bioreattore potrebbe migliorare il rendimento, come è stato indicato negli esperimenti di vettore di terapia genica, dove il rendimento del vettore e del titolo medio è andato su dalla volta 13 e da ~6-fold in un bioreattore rispetto ad una fabbrica delle cellule del dieci-livello.

Per concludere, l'uso di VLPs potrebbe essere utile per l'immunizzazione perché esprimono un formato recombinante dell'antigene, che è stato indicato per essere più immunogeno della proteina del wildtype da solo. Questa piattaforma evolutiva ha potuto essere utilizzata per produrre i vaccini di coronavirus di vasto-spettro su vasta scala. Tali nanoparticelle hanno potuto essere utilizzate in COVID-19 come vaccino autonomo o amplificare la risposta immunitaria ad altri vaccini.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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