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Oferta de S-pseudotyped VLPs que promete la plataforma de la vacuna COVID-19

Con el pandémico que continuaba COVID-19, varios investigadores han puesto en evidencia las vacunas del candidato, algunos de los cuales han experimentado la prueba humana. Sin embargo, es no entendible si son auténtico protectora y cuánto tiempo esta inmunidad dura. Un nuevo estudio publicó en los partes del bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en septiembre de 2020 sobre una plataforma murine del virus de la leucemia (MLV) de Moloney que produce VLPs que expresa el antígeno importante del pico del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

Plataformas vaccíneas virales

El objetivo vaccíneo primario para SARS-CoV-2 es el pico o la proteína de S, que media el combate viral con el receptor de la célula huesped, la enzima angiotensina-que convierte humana 2 (ACE2). Muchas plataformas están actualmente disponibles para el lanzamiento vaccíneo, a saber, ARN, DNA, proteínas recombinantes, virus atenuado vivo (LAV) y virus desactivados, vectores virales, o partículas de tipo virus (VLPs).

Ventajas de VLPs

Mientras que el ARN, la DNA, y las vacunas de la proteína son más fáciles de fabricar, ésos derivados de VLPs o de LAVs son más efectivos en inducir una inmunorespuesta continua durante un período más extendido. Esto es un aspecto atractivo referente a una vacuna del potencial COVID-19 preveída sacar una reacción de neutralización duradera (NAb) del anticuerpo.

Estudios anteriores indican que la vacunación en los seres humanos lleva para agarrar los títulos por lo menos comparables a ése ensayados en el suero convaleciente que sigue la infección natural COVID-19. Recientemente, un estudio vaccíneo de la DNA indicó la persistencia de la inmunidad al virus por lo menos 13 semanas en grapas inmunizadas.

VLPs es generado montando las proteínas virales que faltan el material genético y pueden por lo tanto no replegar, sino sacar un alto nivel de inmunidad puesto que son reconocidas rápidamente por las células de antígeno-presentación. Las superficies de estas partículas soportan un arsenal que relanza de antígenos virales que ésa lleva a la inducción de la inmunidad natural y adaptante, con alta actividad de neutralización.

Éstos se han utilizado para entregar los antígenos vaccíneos en el caso del papillomavirus humano (HPV), de la hepatitis, y de virus de gripe. Estas vacunas pueden también ser liofilizadas, haciendo almacenamiento y la distribución de la vacuna mucho más directa, habilitando un abrigo más amplio en la situación actual donde el mundo entero requiere la protección vaccínea.

Plataforma de VLP para la vacuna COVID-19

El estudio actual denuncia la producción y las características de un VLP basado en el virus murine 92 (MLV) de la leucemia de Moloney. El coronavirus se monta dentro de la maquinaria de proteína-sintetización del citoplasma, que hizo necesario ensayar la presencia de la proteína de S en la superficie. Encontraron que la proteína integral de S así como una versión más corta de la proteína de S fueron traficadas a la superficie de la célula, que es esencial para su inmunogeneticidad.

MLV infeccioso Recombinants producido ineficazmente y transitorio

Después de expresar la proteína del SARS CoV-2 S, los investigadores observaban el título de VLP pseudotyped que expresaba la proteína de S. Encontraron que la producción de VLPs infeccioso era muy inferior y transitoria.

Vectores DS-Pseudotyped producidos eficientemente

En segundo lugar, encontraron que las partículas pseudotyped de MLV que expresan el antígeno de S supresión-que lleva (DS), pero no ésas que expresan el antígeno de S, están liberadas efectivo de las células del productor en 10 veces o más el título de las partículas transitorio transfected, con tal que un mejor sistema de la célula fuera utilizado.

Supresión de la cola no Fusogenic de S

Los investigadores también observaron que cuando la cola citoplásmica ácida amino 19 de la proteína del pico fue suprimida, permanecía el fusogenicity sin cambiar. Esto muestra que hay otra razón de la alta eficiencia de la transducción del DS-pseudoviruses.

Cantidades incorporadas de MLV VLPs las altas de DS

Para llegar una producción estable de una vacuna, el VLPs debe producir altas cantidades de proteína de S en su superficie. Los investigadores hicieron una evaluación cuantitativa de la proteína de S en el VLPs generado transitorio así como de las células estables del productor. Encontraron que el nivel de S y de producción del DS en células estables del productor es 4 y 15 veces más arriba que en la transfección transitoria.

Encontraron pruebas que las formas diméricas y trímeras de la proteína del DS fueron producidas en niveles mucho más altos que con la proteína integral de S. S y los niveles del DS en extractos celulares variaron por el doblez solamente 1,5. Así, MLV VLPs DS incorporado muy eficientemente en productores estables.

Proteína preferencial incorporada de MLV VLPs SARS-CoV2 DS

Los investigadores también examinados si la proteína del DS fue incorporada en el VLPs o en las vesículas extracelulares. Encontraron que fue encontrado preferencial en el anterior.

Los investigadores sugieren que, sobre la base de estas conclusión, la plataforma de MLV VLP que establecieron sea conveniente para la producción de una vacuna contra COVID-19. La incorporación eficiente del antígeno de S es necesaria producir una plataforma segura.

Razón de una eficacia más alta del DS

Los estudios anteriores sugirieron que la optimización del codón de la proteína del pico y la supresión de la señal de la retención del ER en la cola citoplásmica sean útiles para aumentar la eficiencia de pseudotyping de los vectores de MLV, del VIH, del SIV, y de VSV.

Mientras que la optimización de la expresión de los upregulates S del codón de S, la contribución de la supresión del segmento de la cola era desconocida. Algunos investigadores no denunciaron ningún cambio en la expresión de S cuando ésta experimentó una mutación sin sentido. Esto se confirma en el estudio actual, donde estaba comparable la detección de S en la superficie de la célula a la detección del DS en la transfección transitoria y variedades de células estables del productor.

Los investigadores concluyen que S puede emigrar eficientemente a la superficie de la célula bajo condiciones del énfasis excesivo. Incluso entonces, el DS logró niveles más altos de incorporación en el MLV VLPs.

La razón de la diferencia no está en el aumento de pseudotyping producido por la reducción del obstáculo estérico de las proteínas retroviral de la matriz, según lo propuesto previamente. Esto es mostrada por la detección del DS creciente en las células transfected que faltan estas proteínas.

En lugar, puede ser ése debido a la semejanza cercana en la composición de VLPs y EVs, utilizan el mismo tipo de caminos del tráfico. Esto explica porqué el DS pero no S es tomado eficientemente por ambas partículas, similar a los marcadores endosomal.

Esto también significa que la pequeña proporción de EVs (el <10%) liberada de las células transitorio transfected es apenas tan altamente inmunogenética como el VLPs y se puede ir en la preparación. De hecho, EVs que incorpora SARS-CoV S se encuentra para sacar niveles NAbs.

Aumentos virales del título mil veces más con el DS

El aumento del título viral generado de productores estables con el DS comparado a la incorporación de S desmiente mil veces más la única diferencia de 15 dobleces en la cantidad de las dos proteínas en la superficie del VLP. Esto no es debido a un fusogenicity más alto, tal y como se muestra en de este estudio.

En lugar, los investigadores sugieren que los “virus recombinantes lleguen a ser completo infecciosos cuando cierto umbral de la proteína de S se incorpora en su superficie.”

Implicaciones y direcciones futuras

El estudio hizo uso de GFP recombinante o los retroviruses pseudotyped luciferase a medir agarran actividad en el suero inmune, porque éstos son convenientes de utilizar, requiriendo solamente BSL-2 condicionan. Esto se podía utilizar para descubrir agarra en cohortes más grandes.

Un estudio anterior sugirió que las dosis del microgramo de una vacuna del nanoparticle que contenía el antígeno de S sacaran alto agarren títulos. De acuerdo con esto, los investigadores sugieren que esta plataforma VLP-basada podría estar como eficiente con las cantidades comparables o más inferiores de la proteína de S. El uso de las variedades de células del productor y de las condiciones óptimas del biorreactor podría aumentar el rendimiento, como se ha mostrado en los experimentos del vector de la terapia génica, adonde el rendimiento del vector y del título medio subió por el doblez 13 y ~6-fold en un biorreactor con respecto a una fábrica celular de la diez-capa.

Finalmente, el uso de VLPs podría ser útil para la inmunogeneticidad porque expresan un formato recombinante del antígeno, que se ha mostrado para ser más inmunogenético que la proteína del wildtype solamente. Esta plataforma escalable se podía utilizar para producir vacunas del coronavirus del amplio-espectro a gran escala. Tales nanoparticles podían ser utilizados en COVID-19 como vacuna independiente o reforzar la inmunorespuesta a otras vacunas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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