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Améliorer l'efficacité de l'immunothérapie anti-PD-L1 pour le cancer

Pour la plupart des gens, il n'y a aucun diagnostic plus effrayant que cela du cancer. Tandis que des demandes de règlement comprenant la chimiothérapie et la radiothérapie ont été employées depuis les années 1940 et les 1800s tardifs, respectivement, l'immunothérapie plus récent a apparu comme approche viable et couronnée de succès au traitement contre le cancer. En effet, l'évasion du système immunitaire d'hôte est une caractéristique essentielle de tumorigenèse. La figure à l'extérieur comment les cellules font ceci, et la perturbation de lui, pour permettre au propre système immunitaire du patient d'éliminer les cellules cancéreuses, est la base de l'immunothérapie.

Dans une étude publiée en août 2020 en biologie cellulaire de nature, une équipe comprenant des chercheurs de l'université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) et de la Faculté de Médecine de Harvard (HMS) ont recensé les mécanismes de régulation par lesquels la protéine immunisée du point de reprise PD-L1 dicte l'efficacité de l'immunothérapie anti-PD-L1.

Nous avons déjà su que les immunothérapies visant des inhibiteurs d'immunisé-point de reprise étaient quelque peu couronnées de succès en traitant quelques types de cancer. Cependant, seulement un sous-ensemble de patients a réalisé des résultats durables. »

Naoe Taira Nihira, co-auteur

L'expression PD-L1 est bien controlée, et les patients présentant l'expression PD-L1 accrue dans les tumeurs sont susceptibles de répondre bien au blocus PD-L1 ; cependant, les raisons pour lesquelles l'expression PD-L1 accrue aboutit la sensibilité accrue du blocus PD-L1 sont demeurées peu claires. L'équipe de recherche a examiné un genre de détail PD-L1 de modification, acétylation appelée, et a constaté que le démontage de cette modification permet à PD-L1 d'écrire le noyau et d'agir l'un sur l'autre avec l'ADN pour régler la réaction immunitaire.

Utilisant un grand choix de moléculaire avancé, les approches biochimiques, et de bio-informatique, les chercheurs ont examiné l'acétylation PD-L1, la localisation, le fonctionnement, et les interactions. Ils ont constaté que la membrane de plasma PD-L1 localisé transfère au noyau par l'interaction avec des composantes de voie de transport. Particulièrement, en introduisant une suite de mutations dans PD-L1 et en exprimant différentes acétyltransférases, ils ont déterminé que PD-L1 est acétylé par p300 à un résidu spécifique dans le cytoplasme Lys263 appelé. Utilisant les approches assimilées, et l'épuisement de protéine par RNAs court-nuisant, ils ont également découvert que la déacétylase d'histone (HDAC) agit l'un sur l'autre particulièrement avec et les deacetylates PD-L1.

Les modifications de protéine, y compris l'acétylation, peuvent affecter la stabilité de protéine, la dimérisation, ou la localisation. Cependant, quand l'équipe réduite la quantité de protéine HDAC2 dans les cellules, augmentant par conséquent le niveau d'acétylation, là n'étaient aucun changement de chose observable de stabilité ou de dimérisation de protéine. Le co-auteur Akira Nakanishi explique : « Ces résultats signifient que l'acétylation et le deacetylation de PD-L1 à ce résidu jouent un rôle critique dans sa translocation nucléaire. »

Au noyau, PD-L1 règle l'expression des gènes pro-inflammatoires et liés immunisé, indiquant que PD-L1 pourrait fonctionner pour régler l'environnement immunisé de tumeur locale pour régler sa sensibilité au traitement immunisé de point de reprise-blocus.

Vu la santé et les fardeaux économiques du cancer mondiaux, des approches neuves de demande de règlement avec l'efficacité accrue soutenu est recherchée. Les résultats ont présenté par cette équipe indiquent que cela la désignation d'objectifs de la translocation PD-L1 peut être employée pour améliorer l'efficacité des approches basées sur blocus de l'immunothérapie PD-1/PD-L1.

Source:
Journal reference:

Gao, Y., et al. (2020) Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-020-0562-4.