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Miglioramento dell'efficacia di immunoterapia anti-PD-L1 per cancro

Per la maggior parte della gente, non c'è diagnosi più spaventosa che quella di cancro. Mentre le terapie compreso la chemioterapia e la radioterapia sono state applicate dagli anni 40 e dal fine anni '1800, rispettivamente, l'immunoterapia più recentemente è emerso come approccio possibile e riuscito a trattamento del cancro. Effettivamente, l'evasione del sistema immunitario ospite è una funzionalità essenziale del tumorigenesis. Capire come le celle fanno questa ed interromperlo, per permettere che il proprio sistema immunitario del paziente elimini le cellule tumorali, sono la base di immunoterapia.

In uno studio pubblicato nell'agosto 2020 in biologia cellulare della natura, un gruppo compreso i ricercatori dall'università medica e dentaria di Tokyo (TMDU) e dalla facoltà di medicina di Harvard (HMS) ha identificato i meccanismi regolatori attraverso cui la proteina immune del controllo PD-L1 detta l'efficacia di immunoterapia anti-PD-L1.

Già abbiamo saputo che le immunoterapie che mirano agli inibitori del immune-controllo riuscivano in qualche modo nel trattamento degli alcuni tipi del cancro. Tuttavia, soltanto un sottoinsieme dei pazienti ha raggiunto i risultati duraturi.„

Naoe Taira Nihira, co-author

L'espressione PD-L1 è ben controllata ed i pazienti con l'espressione aumentata PD-L1 in tumori sono probabili reagire bene al blocco PD-L1; tuttavia, le ragioni per le quali l'espressione aumentata PD-L1 piombo la sensibilità aumentata del blocco PD-L1 sono rimanere poco chiare. Il gruppo di ricerca ha esaminato un genere specifico di modifica PD-L1, ha chiamato l'acetilazione ed ha trovato che la rimozione di questa modifica permette che PD-L1 entri nel nucleo ed interagisca con DNA per regolamentare la risposta immunitaria.

Facendo uso di vario molecolare avanzato, gli approcci di bioinformatica ed e biochimici, i ricercatori hanno esaminato l'acetilazione PD-L1, la localizzazione, la funzione e le interazioni. Hanno trovato che la membrana di plasma PD-L1 localizzato sposta al nucleo interagendo con le componenti di via del trasporto. Specificamente, introducendo una serie di mutazioni in PD-L1 ed esprimendo le acetiltransferasi differenti, hanno determinato che PD-L1 è acetilato da p300 ad un residuo specifico all'interno del citoplasma chiamato Lys263. Facendo uso di simili approcci e di svuotamento della proteina da RNAs d'interferenza, egualmente hanno scoperto che il deacetylase dell'istone (HDAC) specificamente interagisce con e deacetylates PD-L1.

Le modifiche della proteina, compreso acetilazione, possono pregiudicare la stabilità della proteina, la dimerizzazione, o la localizzazione. Tuttavia, quando il gruppo ha diminuito la quantità di proteina HDAC2 nelle celle, conseguentemente aumentante il livello di acetilazione, non c'erano cambiamenti di osservabile nella stabilità o nella dimerizzazione della proteina. Il co-author Akira Nakanishi spiega: “Questi risultati significano che l'acetilazione e il deacetylation di PD-L1 a questo residuo svolgono un ruolo critico nel suo spostamento nucleare.„

Nel nucleo, PD-L1 regolamenta l'espressione dei geni pro-infiammatori e in relazione con immune, indicante che PD-L1 potrebbe funzionare per regolamentare l'ambiente immune del tumore locale per gestire la sua sensibilità alla terapia immune del controllo-blocco.

Dato la salubrità ed i carichi economici di cancro mondiali, i nuovi approcci del trattamento con efficacia aumentata stanno cercandi continuamente. I risultati hanno presentato da questo gruppo indicano che quello mirare allo spostamento PD-L1 può essere usata per migliorare l'efficacia agli degli approcci basati a blocco di immunoterapia PD-1/PD-L1.

Source:
Journal reference:

Gao, Y., et al. (2020) Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-020-0562-4.