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Aumentando a eficácia da imunoterapia anti-PD-L1 para o cancro

Para a maioria de povos, não há nenhum diagnóstico mais assustador do que aquele do cancro. Quando os tratamentos que incluem a quimioterapia e a radioterapia forem usados desde os anos 40 e os 1800s atrasados, respectivamente, a imunoterapia tem emergido mais recentemente como uma aproximação viável e bem sucedida ao tratamento contra o cancro. Certamente, a evasão do sistema imunitário do anfitrião é uma característica essencial do tumorigenesis. Figurar para fora como as pilhas fazem esta, e interrompê-lo, para permitir que próprio sistema imunitário do paciente elimine as células cancerosas, são a base da imunoterapia.

Em um estudo publicado em agosto de 2020 na biologia celular da natureza, uma equipe que inclui pesquisadores da universidade médica e dental do Tóquio (TMDU) e da Faculdade de Medicina de Harvard (HMS) identificou os mecanismos reguladores através de que a proteína imune do ponto de verificação PD-L1 dita a eficácia da imunoterapia anti-PD-L1.

Nós já soubemos que as imunoterapias que visam inibidores do imune-ponto de verificação eram um tanto bem sucedidas em tratar alguns tipos do cancro. Contudo, somente um subconjunto dos pacientes conseguiu resultados duradouros.”

Naoe Taira Nihira, co-autor

A expressão PD-L1 é controlada firmemente, e os pacientes com expressão PD-L1 aumentada nos tumores são prováveis responder bem ao bloqueio PD-L1; contudo, as razões pelas quais a expressão PD-L1 aumentada conduz a sensibilidade aumentada do bloqueio PD-L1 permaneceram obscuras. A equipa de investigação examinou um tipo específico da alteração PD-L1, chamou a acetificação, e encontrou que a remoção desta alteração permite que PD-L1 incorpore o núcleo e interaja com o ADN para regular a resposta imune.

Usando uma variedade de molecular avançado, as aproximações bioquímicas, e da bioinformática, os pesquisadores examinaram a acetificação PD-L1, a localização, a função, e as interacções. Encontraram que a membrana de plasma PD-L1 localizado translocates ao núcleo interagindo com os componentes do caminho do transporte. Especificamente, introduzindo uma série de mutações em PD-L1 e expressando acetyltransferases diferentes, determinaram que PD-L1 está acetificado por p300 em um resíduo específico dentro do citoplasma chamado Lys263. Usando aproximações similares, e prostração da proteína por RNAs deinterferência, igualmente descobriram que o deacetylase do histone (HDAC) interage especificamente com e os deacetylates PD-L1.

As alterações da proteína, incluindo a acetificação, podem afectar a estabilidade da proteína, o dimerization, ou a localização. Contudo, quando a equipe reduziu a quantidade da proteína HDAC2 nas pilhas, aumentando conseqüentemente o nível da acetificação, não havia nenhuma mudança do observable na estabilidade ou no dimerization da proteína. O co-autor Akira Nakanishi explica: “Estes resultados significam que a acetificação e o deacetylation de PD-L1 neste resíduo jogam um papel crítico em sua translocação nuclear.”

No núcleo, PD-L1 regula a expressão de genes pro-inflamatórios e imune-resposta-relacionados, indicando que PD-L1 poderia funcionar para regular o ambiente imune do tumor local para controlar sua sensibilidade à terapia imune do ponto de verificação-bloqueio.

Dado a saúde e as cargas econômicas do cancro mundiais, as aproximações novas do tratamento com eficácia aumentada estão sendo procuradas continuamente. Os resultados apresentados por esta equipe indicam que isso visar a translocação PD-L1 pode ser usada para aumentar a eficácia de aproximações bloqueio-baseadas PD-1/PD-L1 da imunoterapia.

Source:
Journal reference:

Gao, Y., et al. (2020) Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-020-0562-4.