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Aumento de la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-L1 para el cáncer

Para la mayoría de la gente, no hay diagnosis más asustadiza que el del cáncer. Mientras que los tratamientos incluyendo la quimioterapia y la radioterapia se han utilizado desde los años 40 y los a fines del 1800, respectivamente, la inmunoterapia ha emergido más recientemente como aproximación viable y acertada al tratamiento contra el cáncer. De hecho, la evasión del sistema inmune del ordenador principal es una característica esencial del tumorigenesis. Imaginar cómo las células hacen esto, y romperlo, para permitir que el propio sistema inmune del paciente elimine a las células cancerosas, es la base de la inmunoterapia.

En un estudio publicado en agosto de 2020 en biología celular de la naturaleza, las personas incluyendo investigadores de la universidad médica y dental de Tokio (TMDU) y de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) han determinado los mecanismos reguladores a través de los cuales la proteína inmune del punto de verificación PD-L1 dicta la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-L1.

Sabíamos ya que las inmunoterapias que apuntaban los inhibidores del inmune-punto de verificación eran algo acertadas en tratar algunos tipos del cáncer. Sin embargo, solamente un subconjunto de pacientes logró resultados duraderos.”

Naoe Taira Nihira, co-autor

La expresión PD-L1 está rigurosamente controlada, y los pacientes con la expresión creciente PD-L1 en tumores son probables responder bien al bloqueo PD-L1; sin embargo, las razones por las que la expresión creciente PD-L1 lleva sensibilidad creciente del bloqueo PD-L1 han seguido siendo no entendibles. El equipo de investigación examinó una clase específica de la modificación PD-L1, llamó la acetilación, y encontró que el retiro de esta modificación permite que PD-L1 incorpore el núcleo y que obre recíprocamente con la DNA para regular la inmunorespuesta.

Usando una variedad de molecular avanzado, las aproximaciones bioquímicas, y de la bioinformática, los investigadores examinaron la acetilación PD-L1, la localización, la función, y acciones recíprocas. Encontraron que la membrana de plasma PD-L1 localizado desplaza al núcleo obrando recíprocamente con los componentes del camino del transporte. Específicamente, introduciendo una serie de mutaciones en PD-L1 y expresando diversas acetiltransferasas, determinaron que PD-L1 es acetilizado por p300 en un residuo específico dentro del citoplasma llamado Lys263. Usando aproximaciones similares, y el agotamiento de la proteína por RNAs de corto-interferencia, también descubrieron que el deacetylase de la histona (HDAC) obra recíprocamente específicamente con y los deacetylates PD-L1.

Las modificaciones de la proteína, incluyendo la acetilación, pueden afectar a estabilidad de la proteína, a la dimerización, o a la localización. Sin embargo, cuando las personas redujeron la cantidad de la proteína HDAC2 en las células, por lo tanto aumentando el nivel de la acetilación, no había cambios del observable en estabilidad o la dimerización de la proteína. El co-autor Akira Nakanishi explica: “Estos resultados significan que la acetilación y el deacetylation de PD-L1 en este residuo desempeñan un papel crítico en su desplazamiento nuclear.”

En el núcleo, PD-L1 regula la expresión de genes favorable-inflamatorios e inmune-reacción-relacionados, indicando que PD-L1 podría funcionar para regular el ambiente inmune del tumor local para controlar su sensibilidad a la terapia inmune del punto de verificación-bloqueo.

Dado la salud y las cargas económicas del cáncer mundiales, las nuevas aproximaciones del tratamiento con eficacia creciente se están buscando continuamente. Los resultados presentados por estas personas indican que eso el alcance del desplazamiento PD-L1 se puede utilizar para aumentar la eficacia de las aproximaciones bloqueo-basadas PD-1/PD-L1 de la inmunoterapia.

Source:
Journal reference:

Gao, Y., et al. (2020) Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-020-0562-4.