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Rayure polygénique neuve de risque à aider à prévoir la chance des médicaments endommageant des lésions au foie

Les Romains antiques ont étudié les foies des animaux sacrificatoires pour afficher des présages et effectuer prédit. Maintenant les chercheurs au programme médical et dentaire de Tokyo de l'université (TMDU) et du Takeda-CiRA avec une équipe mondiale des collaborateurs, ont conçu une rayure polygénique de risque (PRS) basée sur la génomique de foie qui peut prévoir la probabilité des médicaments endommageant des lésions au foie.

L'introduction des médicaments neufs est un procédé exigeant. La recherche pharmaceutique offre soutenu les médicaments potentiels qui doivent trialed cliniquement. Ces candidats sont souvent plus efficaces, mais peuvent avoir des effets secondaires inacceptables ou insoupçonnés. Malheureusement, les effets nuisibles exigent souvent l'achêvement des essais cliniques de médicament neufs, et même les médicaments d'usage courant peuvent montrer une tendance cumulée des effets indésirables jusque là unpredicted ; le recensement des patients en danger peut grand réduire ceci.

Le foie est le site primaire où la plupart des médicaments, en effet n'importe quel potentiellement produit chimique toxique étranger, est métabolisés dans une forme inactive pour l'excrétion par le fuselage. Comme « frontliner », il porte le choc de la plupart des effets inverses qui se manifestent comme blessures de hépatocyte. En effet, les médicament-induit-foie-blessures (DILI) sont la raison principale pourquoi des médicaments sont retirés à différents stades de développement, essai et usage, souvent après significatif, et évitable, morbidité et frais.

Nous avons préparé notre rayure de risque en analysant mathématiquement les études de la taille du génome précédentes d'association qui avaient marqué des variantes vraisemblablement pour prévoir la susceptibilité vers DILI. Nous l'avons validé en travers d'un éventail des médicaments potentiellement hepatotoxic, sur des caractéristiques génomiques, des cultures primaires de hépatocyte et des organoids des donneurs multiples. Remarquable était notre utilisation des organoids--les mini-organes bioengineered des cultures de tissu en trois dimensions ont dérivé des cellules souche qui reproduisent leur complexité microanatomy et fonctionnelle. »

Masaru Koido, auteur important

Les chercheurs ont également analysé les rayures dérivées pour tracer des voies étant à la base de la susceptibilité vers DILI. Des caractéristiques ils ont impliqué que la variation génétique au niveau de hépatocyte a contribué à la susceptibilité de DILI ; d'ailleurs, le predictivity de DILI a été partagé en travers d'un grand choix de médicaments discrets proposant que les P.R. aient associé aux mécanismes intracellulaires du hepatotoxicity.

« Notre « polygenicity-dans-un-assiette » stratégie permet le coffre-fort, spécifique et la recherche multidimensionnelle sur la pathogénie de DILI, » explique Takanori supérieur Takebe auteur. « Une rayure de test génétique permettra à des cliniciens de régler le choix, le dosage, et la surveillance de médicament basée sur le risque prévu du patient. En outre, des essais cliniques de médicament ont pu être rendus plus sûrs et mieux être orientés en excluant les sujets vulnérables. Cependant, davantage de recherche est classieuse nécessaire nos P.R. dans un instrument admissible et fiable pour l'examen critique répandu des pharmaceutiques nouvelles dans la pratique clinique. »

Source:
Journal reference:

Koido, M., et al. (2020) Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0.