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Nueva muesca poligénica del riesgo a ayudar a predecir las probabilidades de las drogas que stropean daño hepático

Los romanos antiguos estudiaron los hígados de animales sacrificatorios para leer presagios y hacer profetiza. Ahora los investigadores en el programa médico y dental de Tokio de la universidad (TMDU) y de Takeda-CiRA junto con personas mundiales de colaboradores, han ideado una muesca poligénica del riesgo (PRS) basada en la genómica del hígado que puede predecir la probabilidad de las medicaciones que stropean daño hepático.

La introducción de las nuevas drogas es un proceso exigente. La investigación farmacéutica ofrece continuamente las drogas potenciales que necesitan trialed clínico. Estos candidatos son a menudo más eficaces, pero pueden tener efectos secundarios inaceptables o insospechados. Lamentablemente, los resultados adversos requieren a menudo el fin de las nuevas juicios de la droga, e incluso las drogas de uso corriente pueden mostrar una tendencia acumulada de los efectos indeseados hasta ahora unpredicted; determinar a pacientes a riesgo puede reducir grandemente esto.

El hígado es el sitio primario en donde la mayoría de las drogas, de hecho cualquier substancia química potencialmente tóxica no nativa, son metabolizadas en una forma inactiva para la excreción por la carrocería. Como “frontliner”, soporta la parte más recia de la mayoría de los efectos nocivos que manifiesten como daño del hepatocito. De hecho, el droga-inducir-hígado-daño (DILI) es la razón principal por la que las drogas se repliegan en diversos escenarios del revelado, de la juicio y del uso, a menudo después de importante, y de evitable, morbosidad y costo.

Formulamos nuestra muesca del riesgo matemáticamente analizando los estudios genoma-anchos anteriores de la asociación que habían señalado variantes por medio de una bandera probablemente para predecir susceptibilidad a DILI. Lo validamos a través de un espectro de drogas potencialmente hepatotóxicas, en datos genomic, culturas primarias del hepatocito y organoids de donantes múltiples. Significativo era nuestro uso de organoids--los mini-órganos bioengineered de culturas tridimensionales del tejido derivaron de las células madres que repliegan su complejidad microanatomy y funcional.”

Masaru Koido, autor importante

Los investigadores también analizaban las muescas derivadas para delinear los caminos que eran la base de susceptibilidad a DILI. De los datos dedujeron que la variación genética en el nivel del hepatocito contribuyó a la susceptibilidad de DILI; por otra parte, el predictivity de DILI fue compartido a través de una variedad de drogas discretas que sugerían que las BANDAS se relacionaron con los mecanismos intracelulares del hepatotoxicity.

“Nuestro “polygenicity-en-uno-plato” estrategia permite seguro, específico y la investigación multidimensional en la patogenesia de DILI,” explica a Takanori mayor Takebe autor. “Una puntuación del test genética permitirá a clínicos adaptar la opción, la dosificación, y la supervisión de la medicación basada en el riesgo estimado del paciente. Además, las juicios de la droga podían ser hechas más seguras y ser enfocadas mejor excluyendo temas vulnerables. Sin embargo, la investigación adicional es exclusiva necesario nuestras BANDAS en un instrumento válido y seguro para la investigación dispersa de productos farmacéuticos nuevos en práctica clínica.”

Source:
Journal reference:

Koido, M., et al. (2020) Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0.