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Le contrôle in vitro propose des associations médicamenteuses nouvelles efficaces pour SARS-CoV-2

Chaque année, virus apparaissants et de réapparitions, surface de virus tels que le virus de SARS-CoV-2, de MERS-CoV, de Zika, le virus Ebola, le virus de la grippe A, et de Vallée du Rift fièvre des réservoirs naturels pour infecter, désactiver, et tuer des gens. Aujourd'hui, le nombre de gens infectés avec le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère continue à monter, avec 30,9 millions d'infections enregistrées et un péage de mort global s'approchant de 1 million.

Les frais et le délai élevés liés au développement de médicament sont un agent de dissuasion significatif à la recherche de médicament et ont incité le médicament repurposing au lieu. Dopez repurposing, aussi médicament appelé repositionnant, êtes une stratégie pour produire de la valeur complémentaire d'un médicament existant en visant les maladies autres que celui pour lequel on l'a au commencement destiné.

Une étude récente publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage montre en septembre 2020 que la valeur des associations médicamenteuses améliorait l'efficacité thérapeutique et préventive de tels médicaments repositionnés dans le traitement antiviral normal.

Pourquoi médicament Repurposing ?

Les avantages du médicament repurposing comprennent avoir des caractéristiques sur tous les processus de fabrication, profil de sécurité, et caractéristiques pharmacologiques des médicaments existants qui ont subi préclinique et des évaluations cliniques. Ceci s'assure que ces médicaments sont beaucoup pour être avec succès lancés sur le marché que les entrées neuves dans le marché de médicament et de vaccin aux coûts inférieurs et dans un laps de temps plus court.

Un grand du côté incliné est cette monothérapie, l'utilisation d'un médicament unique de traiter une maladie ou la condition, induit souvent la résistance virale, qui est pourquoi des associations médicamenteuses sont recherchées. Utilisant les médicaments multiples peuvent réduire les possibilités de la résistance au médicament parce que chaque les usages de drogues un mécanisme différent d'empêcher l'activité virale. De tels mécanismes peuvent également être synergiques ou additifs, qui permet aux doses de différents médicaments d'être abaissées sans nuire l'efficacité de médicament.

Ceci, consécutivement, augmente la marge de sécurité et réduit la chance des effets indésirables. D'ailleurs, si des médicaments multiples sont employés, la probabilité de leur être active contre plus d'un type de virus est plus grande, et de telles combinaisons peuvent être employées pour combattre les virus apparaissants neuf ou de réapparitions.

Les combinaisons du nelfinavir avec de l
Les combinaisons du nelfinavir avec de l'anticorps de neutralisation, l'EIDD-2801, ou les cellules du sauvetage Calu-3 de remdesivir de la mort de SARS-CoV-2-mediated et empêchent la réplication virale. (AC) Les horizontaux d'association médicamenteuse d'interaction mesurés en tant que modifications de la réponse à dose donnée 6x6 utilisant une analyse de CTG sur les cellules de SARS-CoV-2- et moquerie-infectées (deux Commissions laissées). L'horizontal d'interaction montre la sélectivité (efficacité-toxicité) et la synergie pour les associations médicamenteuses (Commissions droites). (d) ZIPPEZ les rayures de synergie prévues pour des modifications de réponse à dose donnée d'efficacité et de sélectivité pour 3 associations médicamenteuses. (e) Les effets de 1 nelfinavir de μM plus 0,1% DMSO, 2 mg/ml G614, 1 μM EIDD-2801, ou 1 remdesivir de μM sur la réplication virale mesurée par analyse de réduction de plaque.

Nelfinavir et d'autres Antivirals

Un tel cocktail antiviral est la combinaison du nelfinavir et le remdesivir, qui est considéré comme avoir le potentiel de traiter des virus 18 ou plus humains. Ce combo de médicament est le premier choix de la demande de règlement des virus qui changent rapidement.

Beaucoup d'autres associations médicamenteuses sont maintenant dans les tests cliniques contre SARS-CoV-2, après avoir montré l'activité synergique in vitro une fois vérifiées contre d'autres virus. Des études plus tôt ont prouvé que quand le nelfinavir est combiné avec le salinomycin, l'amodiaquine, l'obatoclax, l'emetine, ou le homoharringtonine, il ont eu l'activité synergique contre le virus en cellules de Vero E6.

L'étude actuelle indique une combinaison de nelfinavir, un inhibiteur de la protéase oral de betacoronavirus, avec du médicament d'investigation EIDD-2801 et le sérum convalescent ce prouvé pour avoir le synergisme contre l'infection de la lignée cellulaire épithéliale Calu-3 de poumon humain. La première recherche par cette équipe a indiqué que le sérum convalescent pourrait empêcher l'entrée et les réplications virales et éviter la mort cellulaire due au viral infection.

Les voici qui ont combiné l'utilisation du sérum convalescent avec le nelfinavir, la trouvant pour réaliser le synergisme contre SARS-CoV-2 mais sans preuve de la toxicité. Ils ont également confirmé qu'EIDD-2801 a eu l'activité anti-SARS-CoV-2 sur des cellules de Vero. Quoiqu'ils aient également vérifié le remdesivir et deux autres dopent rapporté pour avoir l'activité antivirale combinée avec le nelfinavir, ils pouvaient confirmer l'inhibition synergique de l'infection SARS-CoV-2 seulement avec le nelfinavir plus EIDD-2801 ou remdesivir. Cependant, l'ancien a eu une vingtaine de synergie de 14 contre 6 pour la deuxième combinaison.

Ces combinaisons de nelfinavir avec le sérum convalescent, EIDD-2801, ou remdesivir ont réduit des titres viraux par 2 logs ou plus que l'utilisation seul du nelfinavir. On a observé Nelfinavir pour empêcher la protéase SARS-CoV-2, lui permettant d'être rapidement vérifiée pour la demande de règlement COVID-19.

EIDD-2801 a été au commencement développé pour la demande de règlement de la grippe. Remdesivir a été déjà employé dans les nombreux protocoles COVID-19.

Les chercheurs disent, « davantage de recherche sur des combinaisons de plasma convalescent ou des anticorps de neutralisation tels que BD-368-2 avec le nelfinavir ou d'autres inhibiteurs viraux est justifiée. Nous avons également découvert le synergisme entre le nelfinavir et l'EIDD-2801. » Ces découvertes seront vérifiées dans les tests cliniques pour la validation de l'avantage clinique.

Roman Anti-EV1 et d'autres combinaisons antivirales

Les chercheurs ont recensé une combinaison hautement efficace des antivirals visant EV1, un entérovirus qui appartient à un genre de beaucoup de virus pathogènes humains courants. Un écran de la bibliothèque de médicament d'oncologie de FIMM a évoqué le vemurafenib comme inhibiteur de la réplication EV1. Ce médicament est lancé sur le marché comme inhibiteur de l'enzyme cellulaire de V600E B-RAF dans la demande de règlement avancée de mélanome. L'analyse a été cependant effectuée dans deux types de cellules manquant de cette mutation B-RAF mais exposée à EV1.

Ceci a prouvé qu'EV1 a été empêché dans le type de cellules A549 (mais pas RPE) par le vemurafenib, qui n'a pas empêché EV6, montrant une activité antivirale spécifique. Des effets métaboliques multiples du médicament ont été recensés ainsi que sur des facteurs de transcription exigés pour l'expression du gène antivirale. De nouveau, la réplication EV1 a empêché la sécrétion de beaucoup de facteurs de croissance, qui a été renversée par le vemurafenib.

Ceci les a aboutis pour explorer des combinaisons de ce médicament avec d'autres médicaments sûrs, qui ont prouvé que le vemurafenib plus l'emetine, le homoharringtonine, la gemcitabine, ou l'obatoclax étaient synergiques (rayure de synergie > 5). D'autre part, on a observé une réduction de la réplication EV1 par 2 logs ou plus seulement avec le vemurafenib combiné avec l'emetin ou le homoharringtonine.

Ces deux composés sont déjà vraisemblablement sûrs chez l'homme, et ces combinaisons devraient être encore développées pour le traitement anti-EV1 nouveau.

D'autres cocktails antiviraux

D'autres combinaisons efficaces trouvées dans l'étude actuelle comprennent une combinaison de cinq-médicament visant l'échovirus 1, le sofosbuvir avec brequinar et le niclosamide contre l'infection par le VHC, et le monensin en combination avec le lamivudine et le tenofovir contre l'infection HIV-1.

Rendant la connaissance accessible

Les chercheurs ont également installé un site Web qui présentera l'information clinique et scientifique complète sur exister et ont neuf vérifié des combinaisons des antiviraux avec l'activité synergique. C'est de contrer le manque de conscience des interactions médicamenteuses déjà déterminées par la recherche. Elles visent à aider à établir un moyen central pour toutes telles interactions avantageuses et défavorables entre les antiviraux.

Orientations futures

Concernant le contrat à terme, les chercheurs disent qu'ils veulent « trouver des biomarqueurs potentiels pour la prévision des associations médicamenteuses nouvelles pour la demande de règlement des viraux infection apparaissants et de réapparitions » afin de recenser des combinaisons efficaces et sûres plus rapidement et économiquement à l'avenir.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Source

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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