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In vitro testando sugere combinações novas eficazes da droga para SARS-CoV-2

Cada ano, vírus emergentes e reemirjindo, tais como o vírus de SARS-CoV-2, de MERS-CoV, de Zika, o vírus de Ebola, o vírus da gripe A, e da febre de Vale do Rift superfície do vírus dos reservatórios naturais para contaminar, desabilitar, e matar povos. Hoje, o número de pessoas contaminado com coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) continua a aumentar, com 30,9 milhão infecções gravadas e um número de mortes global que aproxima 1 milhão.

A despesa e o atraso altos associados com a revelação da droga são um impedimento significativo à pesquisa da droga e alertaram a droga que repurposing pelo contrário. Drogue repurposing, igualmente chamado droga que reposiciona, seja uma estratégia para gerar o valor adicional de uma droga existente visando doenças diferentes daquele para que se pretendeu inicialmente.

Um estudo recente publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em setembro de 2020 o valor de combinações da droga para aumentar a eficácia terapêutica e preventiva de tais drogas reposicionadas na terapia antivirosa padrão.

Por que droga Repurposing?

As vantagens da droga que repurposing incluem ter dados em todos os processos de manufactura, perfil de segurança, e características farmacológicas das drogas existentes que se submeteram a avaliações pré-clínicas e clínicas. Isto assegura-se de que estas drogas sejam muito mais prováveis ser introduzidas no mercado com sucesso do que entradas novas no mercado da droga e da vacina a mais baixos custos e em um período de tempo mais curto.

Um downside grande é esse monotherapy, o uso de uma única droga tratar uma doença ou a circunstância, induz frequentemente a resistência viral, que é porque as combinações da droga estão sendo procuradas. Usar drogas múltiplas pode reduzir as possibilidades da resistência de droga porque cada droga usa um mecanismo diferente para inibir a actividade viral. Tais mecanismos podem igualmente ser sinérgicos ou aditivos, que permite que as doses de drogas individuais sejam abaixadas sem danificar a eficácia da droga.

Isto, por sua vez, aumenta a margem de segurança e reduz as probabilidades de reacções adversas. Além disso, se as drogas múltiplas são usadas, as possibilidades de seu ser activas contra mais de um tipo de vírus são mais altas, e tais combinações podem ser usadas para lutar vírus recentemente emergentes ou reemirjindo.

As combinações de nelfinavir com o anticorpo de neutralização, o EIDD-2801, ou as pilhas do salvamento Calu-3 do remdesivir da morte de SARS-CoV-2-mediated e inibem a réplica do vírus. (Corrente alternada) As paisagens da combinação da droga da interacção medidas como matrizes da dose- 6x6 usando um ensaio de CTG em pilhas de SARS-CoV-2- e zombaria-contaminada (dois painéis deixados). A paisagem da interacção mostra a selectividade (eficácia-toxicidade) e a sinergia para as combinações da droga (painéis direitos). (d) Contagens da sinergia do FECHO DE CORRER calculadas para matrizes da dose- da eficácia e da selectividade para 3 combinações da droga. (e) Os efeitos de 1 nelfinavir do μM mais 0,1% DMSO, 2 mg/mL G614, 1 μM EIDD-2801, ou 1 remdesivir do μM na réplica viral medida pelo ensaio da redução da chapa.
As combinações de nelfinavir com o anticorpo de neutralização, o EIDD-2801, ou as pilhas do salvamento Calu-3 do remdesivir da morte de SARS-CoV-2-mediated e inibem a réplica do vírus. (Corrente alternada) As paisagens da combinação da droga da interacção medidas como matrizes da dose- 6x6 usando um ensaio de CTG em pilhas de SARS-CoV-2- e zombaria-contaminada (dois painéis deixados). A paisagem da interacção mostra a selectividade (eficácia-toxicidade) e a sinergia para as combinações da droga (painéis direitos). (d) Contagens da sinergia do FECHO DE CORRER calculadas para matrizes da dose- da eficácia e da selectividade para 3 combinações da droga. (e) Os efeitos de 1 nelfinavir do μM mais 0,1% DMSO, 2 mg/mL G614, 1 μM EIDD-2801, ou 1 remdesivir do μM na réplica viral medida pelo ensaio da redução da chapa.

Nelfinavir e outros antivirais

Um tal cocktail antiviroso é a combinação de nelfinavir e o remdesivir, que é considerado ter o potencial tratar vírus 18 ou mais humanos. Esta droga combinado é a primeira escolha do tratamento dos vírus que estão mudando ràpida.

Muitas outras combinações da droga estão agora nos ensaios clínicos contra SARS-CoV-2, após ter mostrado a actividade sinérgico in vitro quando testadas contra outros vírus. Uns estudos mais adiantados mostraram que quando o nelfinavir é combinado com o salinomycin, o amodiaquine, o obatoclax, o emetine, ou o homoharringtonine, ele tiveram a actividade sinérgico contra o vírus em pilhas de Vero E6.

O estudo actual relata uma combinação de nelfinavir, um inibidor de protease oral do betacoronavirus, com a droga de investigação EIDD-2801 e o soro convalescente que provaram ter o synergism contra a infecção da linha celular epitelial Calu-3 do pulmão humano. Uma pesquisa mais adiantada por esta equipe indicou que o soro convalescente poderia inibir a entrada viral e as réplicas e impedir a morte celular devido à infecção viral.

Aqui combinaram o uso do soro convalescente com o nelfinavir, encontrando a para conseguir o synergism contra SARS-CoV-2 mas sem evidência da toxicidade. Igualmente confirmaram que EIDD-2801 teve a actividade anti-SARS-CoV-2 em pilhas de Vero. Mesmo que igualmente testassem o remdesivir e outras as duas drogas relatados para ter a actividade antivirosa combinada com o nelfinavir, podiam confirmar a inibição sinérgico da infecção SARS-CoV-2 somente com nelfinavir mais EIDD-2801 ou remdesivir. Contudo, o anterior teve uma contagem da sinergia de 14 contra 6 para a segunda combinação.

Estas combinações de nelfinavir com o soro convalescente, EIDD-2801, ou remdesivir derrubaram titers virais por 2 ou mais registros do que o uso do nelfinavir apenas. Nelfinavir foi observado para inibir o protease SARS-CoV-2, permitindo que seja testado ràpida para o tratamento COVID-19.

EIDD-2801 foi desenvolvido inicialmente para o tratamento da gripe. Remdesivir tem sido usado nos protocolos COVID-19 numerosos já.

Os pesquisadores dizem, “uma pesquisa mais adicional sobre combinações de plasma convalescente ou anticorpos de neutralização tais como BD-368-2 com nelfinavir ou outros inibidores virais é justificada. Nós igualmente descobrimos o synergism entre o nelfinavir e o EIDD-2801.” Estes resultados serão testados nos ensaios clínicos para a validação do benefício clínico.

Novela Anti-EV1 e outras combinações antivirosas

Os pesquisadores identificaram uma combinação altamente eficaz de antivirais que visam EV1, um enterovírus que pertencesse a um género de muitos vírus patogénicos humanos comuns. Uma tela da biblioteca da droga da oncologia de FIMM trouxe acima o vemurafenib como um inibidor da réplica EV1. Esta droga é introduzida no mercado como um inibidor da enzima celular de V600E B-Raf em tratamento avançado da melanoma. O ensaio, contudo, foi realizado em dois tipos da pilha que faltam esta mutação B-Raf mas expor a EV1.

Isto mostrou que EV1 estêve inibido no tipo A549 (mas não RPE) da pilha pelo vemurafenib, que não inibiu EV6, mostrando um efeito antiviroso específico. Os efeitos metabólicos múltiplos da droga foram identificados assim como nos factores da transcrição exigidos para a expressão genética antivirosa. Além disso, a réplica EV1 inibiu a secreção de muitos factores de crescimento, que foi invertida pelo vemurafenib.

Isto conduziu-os para explorar combinações desta droga com outras drogas seguras, que mostraram que o vemurafenib mais o emetine, o homoharringtonine, o gemcitabine, ou o obatoclax eram sinérgicos (contagem da sinergia > 5). Por outro lado, uma redução da réplica EV1 por 2 registros ou por mais foi observada somente com o vemurafenib combinado com o emetin ou o homoharringtonine.

Estes dois compostos são já provavelmente seguros nos seres humanos, e estas combinações devem mais ser desenvolvidas para a terapia anti-EV1 nova.

Outros cocktail antivirosos

Outras combinações eficazes detectadas no estudo actual incluem uma combinação da cinco-droga que visa o Echo-vírus 1, o sofosbuvir com o brequinar e o niclosamide contra a infecção de HCV, e o monensin em combinação com o lamivudine e o tenofovir contra a infecção HIV-1.

Fazendo o conhecimento acessível

Os investigador igualmente estabelecem um Web site que apresentasse a informação clínica e científica completa na existência e testaram recentemente combinações de drogas antivirosas com a actividade sinérgico. Esta é opr a falta da consciência das interacções de droga já estabelecidas com a pesquisa. Apontam ajudar a construir um recurso central para todas tais interacções benéficas e adversas entre drogas antivirosas.

Sentidos futuros

Em relação ao futuro, os investigador dizem que querem “encontrar biomarkers potenciais para a previsão de combinações novas da droga para o tratamento de emergir e de reemirjir infecções virais” a fim identificar mais ràpida e barata combinações eficazes e seguras no futuro.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Source

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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