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La prueba in vitro sugiere las combinaciones nuevas efectivas de la droga para SARS-CoV-2

Cada año, virus emergentes y que reaparecen, tales como virus de SARS-CoV-2, de MERS-CoV, de Zika, virus de Ebola, virus de la gripe A, y superficie del virus de fiebre de Valle del Rift de depósitos naturales para infectar, para incapacitar, y para matar a gente. Hoy, el número de gente infectada con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática continúa subir, con 30,9 millones de infecciones registradas y un número de víctimas mortales global acercando a 1 millón.

El altos costo y retraso asociados al revelado de la droga es una disuasión importante a la investigación de la droga y ha incitado la droga repurposing en lugar de otro. Drogue repurposing, también llamado droga que coloca de nuevo, es una estrategia para generar valor adicional de una droga existente apuntando enfermedades con excepción del para las cuales fue pensado inicialmente.

Un estudio reciente publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en septiembre de 2020 el valor de las combinaciones de la droga para aumentar la eficacia terapéutica y preventiva de tales drogas colocadas de nuevo en terapia antivirus estándar.

¿Por qué droga Repurposing?

Las ventajas de la droga repurposing incluyen tener datos sobre todos los procesos de fabricación, perfil de seguro, y características farmacológicas de las drogas existentes que han experimentado evaluaciones preclínicas y clínicas. Esto se asegura de que estas drogas sean mucho más probables ser comercializadas con éxito que nuevos asientos en el mercado de la droga y de la vacuna en costos más bajos y en un periodo de tiempo más corto.

Una desventaja grande es esa monoterapia, el uso de una única droga de tratar una enfermedad o la condición, induce a menudo la resistencia viral, que es porqué se están buscando las combinaciones de la droga. Usando las drogas múltiples puede reducir las ocasiones de la resistencia a los medicamentos porque cada droga utiliza un diverso mecanismo para inhibir la actividad viral. Tales mecanismos pueden también ser sinérgicos o aditivos, que permite que las dosis de drogas individuales sean bajadas sin el empeoramiento de eficacia de la droga.

Esto, a su vez, aumenta el margen de seguro y reduce las probabilidades de reacciones adversas. Por otra parte, si se utilizan las drogas múltiples, las ocasiones de su ser activas contra más de un tipo de virus son más altas, y tales combinaciones se pueden utilizar para luchar virus nuevamente emergentes o que reaparecen.

Las combinaciones del nelfinavir con el anticuerpo de neutralización, EIDD-2801, o las células del salvamento Calu-3 del remdesivir de la muerte de SARS-CoV-2-mediated e inhiben la réplica del virus. (A.C.) Los paisajes de la combinación de la droga de la acción recíproca medidos como matrices de la respuesta a la dosis 6x6 usando un análisis de CTG en las células de SARS-CoV-2- y mofa-infectada (dos paneles dejados). El paisaje de la acción recíproca muestra la selectividad (eficacia-toxicidad) y la sinergia para las combinaciones de la droga (paneles derechos). (d) RELAMPAGUE las muescas de la sinergia calculadas para las matrices de la respuesta a la dosis de la eficacia y de la selectividad para 3 combinaciones de la droga. (e) Los efectos de 1 nelfinavir del μM más el 0,1% DMSO, 2 mg/ml G614, 1 μM EIDD-2801, o 1 remdesivir del μM sobre la réplica viral medida por análisis de la reducción de la placa.
Las combinaciones del nelfinavir con el anticuerpo de neutralización, EIDD-2801, o las células del salvamento Calu-3 del remdesivir de la muerte de SARS-CoV-2-mediated e inhiben la réplica del virus. (A.C.) Los paisajes de la combinación de la droga de la acción recíproca medidos como matrices de la respuesta a la dosis 6x6 usando un análisis de CTG en las células de SARS-CoV-2- y mofa-infectada (dos paneles dejados). El paisaje de la acción recíproca muestra la selectividad (eficacia-toxicidad) y la sinergia para las combinaciones de la droga (paneles derechos). (d) RELAMPAGUE las muescas de la sinergia calculadas para las matrices de la respuesta a la dosis de la eficacia y de la selectividad para 3 combinaciones de la droga. (e) Los efectos de 1 nelfinavir del μM más el 0,1% DMSO, 2 mg/ml G614, 1 μM EIDD-2801, o 1 remdesivir del μM sobre la réplica viral medida por análisis de la reducción de la placa.

Nelfinavir y otros Antivirals

Un tal cóctel antivirus es la combinación del nelfinavir y el remdesivir, que se considera tener el potencial de tratar virus 18 o más humanos. Esta droga combinada es la primera opción del tratamiento de los virus que están cambiando rápidamente.

Muchas otras combinaciones de la droga ahora están en juicios clínicas contra SARS-CoV-2, después de mostrar actividad sinérgica in vitro cuando están probadas contra otros virus. Estudios anteriores mostraron que cuando el nelfinavir se combina con salinomycin, amodiaquine, el obatoclax, el emetine, o el homoharringtonine, él tenían actividad sinérgica contra el virus en las células de Vero E6.

El estudio actual denuncia una combinación del nelfinavir, un inhibidor de proteasa oral del betacoronavirus, con la droga de investigación EIDD-2801 y el suero convaleciente que demostraron tener sinergia contra la infección de la variedad de células epitelial Calu-3 del pulmón humano. La investigación anterior de estas personas indicó que el suero convaleciente podría inhibir el asiento y réplicas virales y prevenir la muerte celular debido a la infección viral.

Aquí combinaron el uso del suero convaleciente con el nelfinavir, encontrándola para lograr sinergia contra SARS-CoV-2 pero sin pruebas de la toxicidad. También confirmaron que EIDD-2801 tenía actividad anti-SARS-CoV-2 en las células de Vero. Aunque también probaron el remdesivir y dos otras drogas denunciados para tener actividad antivirus combinada con el nelfinavir, podían confirmar la inhibición sinérgica de la infección SARS-CoV-2 solamente con el nelfinavir más EIDD-2801 o remdesivir. Sin embargo, el anterior tenía una muesca de la sinergia de 14 comparado con 6 para la segunda combinación.

Estas combinaciones del nelfinavir con el suero convaleciente, EIDD-2801, o remdesivir derribaron títulos virales por 2 o más troncos que el uso del nelfinavir solamente. Nelfinavir fue observado para inhibir la proteasa SARS-CoV-2, permitiendo que sea probada rápidamente para el tratamiento COVID-19.

EIDD-2801 fue desarrollado inicialmente para el tratamiento de la gripe. Remdesivir se ha utilizado en los protocolos numerosos COVID-19 ya.

Los investigadores dicen, la “investigación adicional sobre combinaciones del plasma convaleciente o anticuerpos de neutralización tales como BD-368-2 con el nelfinavir u otros inhibidores virales se autoriza. También hemos destapado sinergia entre el nelfinavir y EIDD-2801.” Estas conclusión serán probadas en las juicios clínicas para la validación de la ventaja clínica.

Novela Anti-EV1 y otras combinaciones antivirus

Los investigadores determinaron una combinación altamente efectiva de los antivirals que apuntaban EV1, un enterovirus que pertenece a un género de muchos virus patógenos humanos comunes. Una pantalla de la biblioteca de la droga de la oncología de FIMM sacó a colación el vemurafenib como inhibidor de la réplica EV1. Esta droga se comercializa como inhibidor de la enzima celular de B-Royal Air Force de V600E en el tratamiento avanzado del melanoma. El análisis, sin embargo, fue realizado en dos tipos de la célula que faltaban esta mutación B-Royal Air Force pero expuesto a EV1.

Esto mostró que EV1 fue inhibido en el tipo A549 (pero no RPE) de la célula por el vemurafenib, que no pudo inhibir EV6, mostrando un efecto antivirus específico. Los efectos metabólicos múltiples de la droga fueron determinados así como sobre los factores de la transcripción requeridos para la expresión génica antivirus. Una vez más la réplica EV1 inhibió la secreción de muchos factores de incremento, que fue invertida por el vemurafenib.

Esto los llevó para explorar combinaciones de esta droga con otras drogas seguras, que mostraron que el vemurafenib más emetine, el homoharringtonine, el gemcitabine, o el obatoclax eran sinérgicos (muesca de la sinergia > 5). Por otra parte, una reducción de la réplica EV1 por 2 troncos o más fue observada solamente con el vemurafenib combinado con emetin u homoharringtonine.

Estas dos composiciones son ya probablemente seguras en seres humanos, y estas combinaciones se deben desarrollar más a fondo para la terapia nueva anti-EV1.

Otros cócteles antivirus

Otras combinaciones efectivas descubiertas en el estudio actual incluyen una combinación de la cinco-droga que apunta el ecovirus 1, el sofosbuvir con brequinar y niclosamide contra la infección de HCV, y el monensin conjuntamente con el lamivudine y el tenofovir contra la infección HIV-1.

Haciendo conocimiento accesible

Los investigadores también fijaron un Web site que presentará la información clínica y científica completa sobre la existencia y probaron nuevamente combinaciones de drogas antivirus con actividad sinérgica. Éste es contradecir la falta de percatación de las interacciones medicamentosas establecidas ya con la investigación. Apuntan ayudar a construir un recurso central para todas tales acciones recíprocas beneficiosas y adversas entre las drogas antivirus.

Direcciones futuras

En relación con el futuro, los investigadores dicen que quieren “encontrar los biomarkers potenciales para la predicción de las combinaciones nuevas de la droga para el tratamiento de emerger y de reaparecer infecciones virales” para determinar combinaciones de manera efectiva y seguras más rápidamente y económicamente en el futuro.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Fuente

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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