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Le sotorasib d'inhibiteur de KRASG12C montre les avantages cliniques durables pour des cancers solides

Dans un test clinique de la phase I pour des patients présentant les cancers solides avancés marqués par des mutations de KRAS G12C, le sotorasibG12C d'inhibiteur de KRAS (AMG 510) a eu comme conséquence des toxicités maniables et des avantages cliniques durables.

Les résultats de l'essai étaient aujourd'hui publié dans New England Journal de médicament et des caractéristiques de la cohorte de cancer de poumon également ont été présentées à la société européenne pour le congrès virtuel 2020 de l'oncologie médicale (ESMO) par l'auteur important David S. Hong, M.D., professeur de thérapeutique d'investigation de cancer.

Pour des patients avec KRAS G12C-mutant a avancé le non-petit cancer de poumon de cellules (NSCLC), ce traitement visé a eu comme conséquence un taux de réponse confirmé (rétrécissement de tumeur) de 32,2% et de régime de lutte contre la maladie (rétrécissement ou maladie stable de tumeur) de 88,1% en travers de tous les niveaux de dose. Dans les patients présentant le cancer colorectal de KRAS G12C-mutant (CRC), le taux de réponse était 7,1% et le régime de lutte contre la maladie était 73,8%.

« Sotorasib a été bien toléré dans cette étude, et c'est le premier inhibiteur de KRAS qui a montré l'activité dans n'importe quel cancer. Bien que les résultats soient premiers, il est prometteur - particulièrement dans le non-petit cancer de poumon de cellules, » a dit Hong.

« Le fait que nous avons vu des réactions dans d'autres cancers propose qu'il puisse y avoir avantage pour plus de patients. D'une manière primordiale, ces résultats nous donnent l'espoir pour le développement d'autres inhibiteurs de KRAS visant des mutations complémentaires. »

Les patients présentant des cancers de KRAS G12C-mutant tendent à avoir un pronostic faible, et la plupart des patients participant à cet essai étaient réfractaires à toutes les demandes de règlement normales, y compris la chimiothérapie et l'immunothérapie, Hong expliqué.

La protéine de KRAS est importante dans des voies cellulaires normales de signalisation réglant l'accroissement, la prolifération et la différenciation des cellules. Certaines mutations dans KRAS ont comme conséquence une forme activée de la protéine, qui peut piloter l'accroissement anormal du cancer.

Une des mutations les plus courantes est KRAS G12C, qui se produit dans approximativement 13% de NSCLC et 3-5% du centre de détection et de contrôle. Sotorasib est un inhibiteur de petite molécule que grippe particulièrement et irréversiblement la protéine du mutantG12C KRAS pour la verrouiller dans une condition inactive.

La phase multicentre I, l'essai premier-dans-humain de CodeBreak 100 a été conçu comme étude de dose-escalade pour évaluer le sotorasib dans les patients fortement traités préalablement présentant les cancers solides avancés hébergeant des mutations de KRAS G12C. Le point final primaire était sécurité, avec des points finaux secondaires comprenant l'efficacité et la pharmacocinétique.

L'essai a inscrit un total de 129 patients, y compris 59 avec NSCLC, 42 avec le centre de détection et de contrôle et 28 avec d'autres types de cancer. Les participants d'essai avaient Caucasien de 76%, noir 12,4% l'Asiatique, 4,7%, et 7% ans autre. L'âge moyen était 62, avec des femmes représentant 51,2% et des hommes 48,8% des participants.

Il n'y avait aucune toxicité dose-limiteuse ou mort demande de règlement demande de règlement observée dans l'essai. Soixante-treize patients (56,6%) ont remarqué des événements défavorables demande de règlement demande de règlement de n'importe quelle pente, les événements les plus courants dont étaient la diarrhée et la fatigue, et la nausée, et les plus défavorables de la pente 3 ou plus élevé étaient rapportés dans 15 patients (11,6%).

Pour des patients avec NSCLC, la durée moyenne de la réaction était de 10,9 mois, et la survie progressive étape médiane (PFS) était de 6,3 mois. Dans le centre de détection et de contrôle, la durée moyenne de la réaction était de 6,9 mois et PFS médian était de 4,0 mois.

Des réactions ont été vues en travers de tous les niveaux de dose, avec la réaction la plus intense au dosage le plus élevé. Dans les patients avec NSCLC, la dose la plus élevée de 960mg a eu comme conséquence des 35,3% taux de réponse et le régime de 91,2% luttes contre la maladie. Pour des patients de centre de détection et de contrôle, la dose la plus élevée a réalisé un régime de réaction et de contrôle de 12% et de 80%, respectivement.

Parmi des patients présentant d'autres types de cancer, quatre (14,3%) ont eu une réaction partielle confirmée et 17 (60,7%) ont eu la maladie stable. On a observé des réactions partielles dans les patients présentant le cancer pancréatique, le cancer de l'endomètre, le cancer appendiceal et le mélanome.

Les prochaines opérations pour cet inhibiteur sont on. Nous travaillons pour terminer l'étude de phase II et le passage existants à de plus grandes populations des patients de comprendre l'avantage et les toxicités vrais. La compréhension des meilleures combinaisons du sotorasib avec d'autres traitements sera également de prochaines opérations principales à avancer ceci comme option de traitement efficace pour des patients. »

David S. Hong, DM, auteur important d'étude et professeur de thérapeutique d'investigation de cancer, centre de lutte contre le cancer de l'Université du Texas M.D. Anderson

Source:
Journal references:

Hong, D. S., et al. (2020) KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa1917239.