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Il sotorasib dell'inibitore di KRASG12C mostra i vantaggi clinici durevoli per i cancri solidi

In un test clinico di fase I per i pazienti con i cancri solidi avanzati tracciati dalle mutazioni di KRAS G12C, il sotorasibG12C dell'inibitore di KRAS (AMG 510) ha provocato le tossicità trattabili ed i vantaggi clinici durevoli.

I risultati dalla prova sono stati pubblicati oggi in New England Journal di medicina ed i dati dal gruppo del cancro polmonare egualmente sono stati presentati alla società europea per il congresso virtuale medico 2020 dell'oncologia (ESMO) dall'autore principale David S. Hong, M.D., professore di terapeutica d'investigazione del Cancro.

Per i pazienti con KRAS G12C-mutant ha avanzato il non piccolo cancro polmonare delle cellule (NSCLC), questa terapia mirata a ha provocato un tasso di risposta confermato (restringimento del tumore) di 32,2% e della tariffa del controllo di malattie (restringimento del tumore o malattia stabile) di 88,1% attraverso tutti i livelli di dose. In pazienti con il cancro colorettale di KRAS G12C-mutant (CRC), il tasso di risposta era 7,1% e la tariffa del controllo di malattie era 73,8%.

“Sotorasib è stato tollerato bene in questo studio ed è il primo inibitore di KRAS che ha indicato l'attività in tutto il cancro. Sebbene i risultati siano in anticipo, sta promettendo - particolarmente nel non piccolo cancro polmonare delle cellule,„ ha detto Hong.

“Il fatto che abbiamo veduto le risposte in altri cancri suggerisce che ci possa essere vantaggio per più pazienti. Più d'importanza, questi risultati ci danno la speranza per lo sviluppo di altri inibitori di KRAS che mirano alle mutazioni supplementari.„

I pazienti con i cancri di KRAS G12C-mutant tendono ad avere una prognosi difficile e la maggior parte dei pazienti che partecipano a questa prova erano refrattari a tutti i trattamenti standard, compreso la chemioterapia e l'immunoterapia, Hong spiegato.

La proteina di KRAS è importante nelle vie cellulari normali di segnalazione che regolamentano la crescita, la proliferazione e la differenziazione delle celle. Determinate mutazioni in KRAS provocano un modulo attivato della proteina, che può determinare la crescita anormale nel cancro.

Una delle mutazioni più comuni è KRAS G12C, che si presenta in circa 13% di NSCLC e in 3-5% del CRC. Sotorasib è un inibitore della piccolo-molecola che specificamente ed irreversibilmente lega la proteina del mutanteG12C KRAS per chiuderlo a chiave in uno stato inattivo.

La fase multicentrata I, la prova primo in umana di CodeBreak 100 è stata destinata come studio di dose-escalation per valutare il sotorasib in pazienti molto pretrattati con i cancri solidi avanzati che harboring le mutazioni di KRAS G12C. Il punto finale primario era la sicurezza, con i punti finali secondari compreso efficacia e farmacocinesi.

La prova ha iscritto complessivamente 129 pazienti, compreso 59 con NSCLC, 42 con il CRC e 28 con altri tipi del cancro. I partecipanti di prova erano Caucasian di 76%, il nero 12,4% asiatico, 4,7% e 7% altro. L'età media era 62, con le donne che rappresentano 51,2% e gli uomini 48,8% dei partecipanti.

Non c'erano le tossicità dilimitazione o morti in relazione con il trattamento osservate nella prova. Settantatre pazienti (56,6%) hanno avvertito gli eventi avversi in relazione con il trattamento di tutto il grado, il più comuni di quale erano diarrea, fatica e nausea e gli eventi avversi dei gradi 3 o più alto sono stati riferiti in 15 pazienti (11,6%).

Per i pazienti con NSCLC, la durata mediana della risposta era di 10,9 mesi e la sopravvivenza senza progressione mediana (PFS) era di 6,3 mesi. Nel CRC, la durata mediana della risposta era di 6,9 mesi e PFS mediano era di 4,0 mesi.

Le risposte sono state vedute attraverso tutti i livelli di dose, con la più forte risposta all'più alto dosaggio. In pazienti con NSCLC, la dose elevata di 960mg ha provocato i 35,3% tassi di risposta e una tariffa di 91,2% controlli di malattie. Per i pazienti di CRC, la dose elevata ha raggiunto una risposta e una velocità di regolazione di 12% e di 80%, rispettivamente.

Fra i pazienti con altri tipi del cancro, quattro (14,3%) hanno avuti una risposta parziale confermata e 17 (60,7%) hanno avuti malattia stabile. Le risposte parziali sono state osservate in pazienti con cancro del pancreas, cancro dell'endometrio, cancro appendiceal ed il melanoma.

I punti seguenti per questo inibitore sono molti. Stiamo lavorando per rifinire lo studio e la transizione attuali di fase II alle più grandi popolazioni pazienti per capire il vantaggio e le tossicità veri. La comprensione delle combinazioni migliori di sotorasib con altre terapie egualmente sarà punti seguenti chiave ad avanzare questo come efficace opzione del trattamento per i pazienti.„

David S. Hong, MD, autore principale di studio ed il professor di terapeutica d'investigazione del Cancro, centro del Cancro dell'università del Texas M.D. Anderson

Source:
Journal references:

Hong, D. S., et al. (2020) KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa1917239.