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El sotorasib del inhibidor de KRASG12C muestra las ventajas clínicas duraderas para los cánceres sólidos

En una juicio clínica de la fase I para los pacientes con los cánceres sólidos avanzados marcados por mutaciones de KRAS G12C, el sotorasibG12C del inhibidor de KRAS (AMG 510) dio lugar a toxicidades manejables y a ventajas clínicas duraderas.

Los resultados de la juicio fueron publicados hoy en New England Journal del remedio y los datos de la cohorte del cáncer de pulmón también fueron presentados en la sociedad europea para el congreso virtual médico 2020 de la oncología (ESMO) por el autor importante David S. Hong, M.D., profesor de la terapéutica de investigación del cáncer.

Para los pacientes con KRAS G12C-mutant avance el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC), esta terapia apuntada dio lugar a una tasa de respuesta confirmada (contracción del tumor) de 32,2% y del índice del control de enfermedades (contracción del tumor o enfermedad estable) de 88,1% a través de todos los niveles de dosis. En pacientes con el cáncer colorrectal de KRAS G12C-mutant (CRC), la tasa de respuesta era 7,1% y el régimen del control de enfermedades era 73,8%.

“Sotorasib fue tolerado bien en este estudio, y es el primer inhibidor de KRAS que ha mostrado actividad en cualquier cáncer. Aunque los resultados sean tempranos, es prometedor - especialmente en no-pequeño cáncer de pulmón de la célula,” dijo a Hong.

“El hecho de que hayamos visto reacciones en otros cánceres sugiere que pueda haber ventaja para más pacientes. Más importantemente, estos resultados nos dan la esperanza del revelado de otros inhibidores de KRAS que apuntan mutaciones adicionales.”

Los pacientes con los cánceres de KRAS G12C-mutant tienden a tener un pronóstico pobre, y la mayor parte de los pacientes que participaban en esta juicio eran refractarios a todos los tratamientos estándar, incluyendo la quimioterapia y la inmunoterapia, Hong explicado.

La proteína de KRAS es importante en los caminos celulares normales de la transmisión de señales que regulan el incremento, la proliferación y la diferenciación de células. Ciertas mutaciones en KRAS dan lugar a una forma activada de la proteína, que puede impulsar incremento anormal en cáncer.

Una de las mutaciones mas comunes es KRAS G12C, que ocurre en el aproximadamente 13% de NSCLC y 3-5% del CRC. Sotorasib es un inhibidor de la pequeño-molécula que específicamente e irreversible ata la proteína del mutanteG12C KRAS para ponerla el seguro en un estado inactivo.

La fase multicentra I, la juicio primero-en-humana de CodeBreak 100 fue diseñada como estudio de la dosis-escalada para evaluar el sotorasib en pacientes pesado pretratados con los cánceres sólidos avanzados que abrigaban mutaciones de KRAS G12C. La punto final primaria era seguro, con puntos finales secundarias incluyendo eficacia y farmacinética.

La juicio alistó a un total de 129 pacientes, incluyendo 59 con NSCLC, 42 con el CRC y 28 con otros tipos del cáncer. Los participantes de ensayo eran caucásico del 76%, el negro 12,4% el asiático, 4,7%, y los 7% otro. La edad mediana era 62, con las mujeres explicando 51,2% y los hombres 48,8% de participantes.

No había toxicidades dosis-limitadoras o muertes tratamiento-relacionadas observadas en la juicio. Setenta y tres pacientes (56,6%) experimentaron acciones adversas tratamiento-relacionadas de cualquier pendiente, las acciones mas comunes cuyo eran la diarrea, la fatiga, y la náusea, y más adversas de la pendiente 3 o más alto fueron denunciados en 15 pacientes (11,6%).

Para los pacientes con NSCLC, la duración mediana de la reacción era 10,9 meses, y la supervivencia progresión-libre del punto medio (PFS) era 6,3 meses. En el CRC, la duración mediana de la reacción era 6,9 meses y PFS mediano era 4,0 meses.

Las reacciones fueron consideradas a través de todos los niveles de dosis, con la reacción más fuerte en la dosificación más alta. En pacientes con NSCLC, la dosis más alta de 960mg dio lugar a 35,3% tasas de respuesta y a régimen de 91,2% controles de enfermedades. Para los pacientes del CRC, la dosis más alta logró un índice de la reacción y del mando del 12% y el 80%, respectivamente.

Entre pacientes con otros tipos del cáncer, cuatro (14,3%) tenían una reacción parcial confirmada y 17 (60,7%) tenían enfermedad estable. Las reacciones parciales fueron observadas en pacientes con el cáncer pancreático, el cáncer endometrial, el cáncer appendiceal y el melanoma.

Los pasos siguientes para este inhibidor son muchos. Estamos trabajando para acabar el estudio y la transición existentes de la fase II a poblaciones de pacientes más grandes para entender la ventaja y las toxicidades verdaderas. La comprensión de las mejores combinaciones del sotorasib con otras terapias también será pasos siguientes dominantes a avance esto como opción efectiva del tratamiento para los pacientes.”

David S. Hong, Doctor en Medicina, autor importante del estudio y profesor de la terapéutica de investigación del cáncer, centro del cáncer de la Universidad de Texas M.D. Anderson

Source:
Journal references:

Hong, D. S., et al. (2020) KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa1917239.