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Approche novatrice pour recenser les molécules neuves pour aider l'étape progressive de piste de Parkinson

Pour plusieurs des 200.000 patients diagnostiqués avec la maladie de Parkinson aux Etats-Unis chaque année, le diagnostic se produit souvent seulement après l'apparence des symptômes sévères tels que des tremblements ou des difficultés de la parole. Dans le but d'identifier et de traiter les maladies neurologiques plus tôt, les chercheurs recherchent des voies neuves aux molécules biologiques d'image qui indiquent la progression de la maladie avant que les sympt40mes apparaissent.

Un tel candidat, et un cachet connu de la maladie de Parkinson, est la formation des blocs de la protéine d'alpha-synuclein, et, alors que cette protéine était recensée il y a plus de 20 ans, une voie fiable de suivre des ensembles d'alpha-synuclein dans le cerveau a pour être développée encore.

Maintenant, une étude neuve publiée en la Science chimique décrit une approche novatrice pour le recensement des molécules qui peuvent aider à suivre l'étape progressive de la maladie de Parkinson. Conduit par des chercheurs dans les laboratoires d'E. James Petersson, le mach de Robert, et de Virginie Lee, cette étude d'épreuve-de-concept a pu changer le paradigme pour la façon dont écran de chercheurs et vérifie les molécules neuves pour étudier un large éventail de maladies neurodegenerative.

L'étude de ces ensembles de types de protéine exige les traceurs neufs, les molécules radioactives que les cliniciens emploient aux tissus et aux organes d'image, pour la tomographie d'émission de positons (PET). En tant que chercheur senior dans le domaine du développement de traceur d'ANIMAL FAMILIER, le mach et son groupe ont travaillé pendant plusieurs années avec le Michael J. Fox Foundation pour développer un traceur d'alpha-synuclein, mais sans caractéristiques sur la structure de la protéine ils ne pouvaient pas trouver les candidats qui étaient assez sélecteurs pour être employés comme outil de diagnostic.

Puis, par la première publication de la structure d'alpha-synuclein's et une augmentation dans des outils fournis par l'inducteur de la chimie de calcul, le mach et le Petersson ont commencé à collaborer sur développer un traceur d'ANIMAL FAMILIER d'alpha-synuclein. En combinant leurs compétences respectives dans la radiochimie et le bureau d'études de protéine, ils pouvaient confirmer expérimental où sur le traceur potentiel de protéine d'alpha-synuclein les molécules pouvaient gripper, l'information essentielle pour les aider à découvrir et concevoir les molécules qui seraient spécifiques au l'alpha-synuclein.

Dans leur dernière étude, les chercheurs ont développé une méthode de calcul de haut-débit, leur permettant d'examiner des millions de molécules de candidat, pour voir lesquels gripperont aux accepteurs connus sur l'alpha-synuclein. Établissant hors d'une méthode précédemment publiée, leur approche recense d'abord un « exemplaire », une pseudo-molécule qui s'insère parfaitement dans l'accepteur du l'alpha-synuclein.

Puis, cet exemplaire est comparé aux molécules réelles qui sont disponibles dans le commerce pour voir lesquels ont une structure assimilée. Les chercheurs emploient alors d'autres programmes informatiques pour aider à rétrécir vers le bas la liste de candidats pour vérifier dans le laboratoire.

Pour évaluer le rendement de leur méthode de dépistage, les scientifiques ont recensé un petit sous-ensemble de 20 candidats prometteurs de 7 millions de composés qui ont été examinés et ont constaté que deux ont eu l'affinité obligatoire extrêmement élevée au l'alpha-synuclein. Les tissus cérébraux également utilisés de souris de chercheurs ont fourni par le groupe de Lee pour valider davantage cette méthode neuve.

Les chercheurs ont été impressionnés, et agréablement étonnés, par leur taux de succès, ce qu'ils attribuent à la nature spécifique de leur méthode de recherche. « Il y a certainement un morceau de la chance impliqué aussi bien, » Petersson ajoute, « la plus grande surprise est probablement juste à quel point cela a fonctionné. »

L'idée d'employer la méthode d'exemplaire pour aborder ce problème est venue au premiers auteur et Ph.D. John licencié « Jack » Ferrie tandis qu'il apprenait des méthodes de calcul de chimie à l'institut pour le modèle de protéine à l'université de Washington en tant qu'élément de la camaraderie d'été de la fondation d'un Parkinson.

« La camaraderie d'été est conçue pour former des stagiaires dans des méthodes neuves qui peuvent être appliquées à la recherche de maladie de Parkinson, et qui est exact ce qui s'est produit ici, » dit Petersson. « Les idées avec lesquelles Jack est revenu ont formé la base d'un grand effort dans mon laboratoire et laboratoire du mach de Bob pour recenser des traceurs d'ANIMAL FAMILIER de calcul. »

Maintenant, en tant qu'élément d'une grande concession multi-institutionnelle, Petersson, mach, Lee, et beaucoup d'autres collaborateurs sont portés en équilibre pour prendre l'expérience acquise de ceci trouvant pour développer des traceurs d'ANIMAL FAMILIER pour Parkinson et d'autres maladies neurodegenerative. « Je vois réellement ceci comme étant un commutateur de jeu sur la façon dont nous CHOYONS le développement de sonde, » dit le mach. « La signification est que nous pouvons examiner des millions de composés au cours très d'une courte période, et nous pouvons recenser un grand nombre de composés qui gripperont vraisemblablement avec l'affinité élevée au l'alpha-synuclein. Nous allons également nous appliquer cette même méthode au développement d'autres sondes qui sont importantes mais avoir présenté des défis à l'inducteur. »

Source:
Journal reference:

Ferrie, J.J., et al. (2020) Identification of a nanomolar affinity α-synuclein fibril imaging probe by ultra-high throughput in silico screening. Chemical Science. doi.org/10.1039/D0SC02159H.