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Approccio innovatore per l'identificazione delle molecole nuove per aiutare progressione del cingolo di Parkinson

Per molti dei 200.000 pazienti diagnosticati con la malattia del Parkinson negli Stati Uniti ogni anno, la diagnosi si presenta spesso solo dopo l'aspetto dei sintomi severi quali i tremiti o le difficoltà di discorso. Con lo scopo di riconoscimento e di trattamento delle malattie neurologiche più presto, i ricercatori stanno cercando i nuovi modi alle molecole biologiche di immagine che indicano la progressione di malattia prima che i sintomi compaiano.

Un tale candidato e un marchio di garanzia conosciuto della malattia del Parkinson, è la formazione di mucchi di proteina dell'alfa-synuclein e, mentre questa proteina è stata identificata più di 20 anni fa, un modo affidabile tenere la carreggiata i cumuli dell'alfa-synuclein nel cervello ha ancora essere sviluppato.

Ora, un nuovo studio pubblicato nella scienza chimica descrive un approccio innovatore per identificare le molecole che possono contribuire a tenere la carreggiata la progressione della malattia del Parkinson. Condotto dai ricercatori nei laboratori di E. James Petersson, il Mach di Robert e della Virginia Lee, questo studio del proof of concept ha potuto cambiare il paradigma per come schermo dei ricercatori e prova le nuove molecole a studiare una vasta gamma di malattie neurodegenerative.

Lo studio dei questi tipi di cumuli della proteina richiede i nuovi elementi traccianti, molecole radioattive che i clinici usano ai tessuti ed agli organi di immagine, per tomografia a emissione di positroni (PET). Come ricercatore senior nel campo dello sviluppo dell'elemento tracciante dell'ANIMALE DOMESTICO, il Mach ed il suo gruppo hanno funzionato per parecchi anni con il Michael J. Fox Foundation per sviluppare un elemento tracciante dell'alfa-synuclein, ma senza dati sulla struttura della proteina non potevano trovare i candidati che erano abbastanza selettivi essere usati come strumento diagnostico.

Poi, con la prima pubblicazione della struttura dell'alfa-synuclein's e un aumento in strumenti disponibili dal campo di chimica di calcolo, il Mach e Petersson hanno cominciato collaborare sullo sviluppare un elemento tracciante dell'ANIMALE DOMESTICO dell'alfa-synuclein. Combinando la loro rispettiva competenza nell'assistenza tecnica della proteina e di radiochimica, potevano confermare sperimentalmente dove sull'elemento tracciante potenziale della proteina dell'alfa-synuclein le molecole potevano legare, informazioni cruciali per aiutarle a scoprire e progettare le molecole che sarebbero state specifiche all'alfa-synuclein.

Nel loro ultimo studio, i ricercatori hanno messo a punto un metodo di calcolo di alto-capacità di lavorazione, permettendoli di schermare milioni di molecole del candidato, per vedere quale legheranno alle sedi del legame conosciute sull'alfa-synuclein. Costruendo fuori da un metodo precedentemente pubblicato, il loro approccio in primo luogo identifica “un esemplare„, una pseudo-molecola che inserisce perfettamente nella sede del legame dell'alfa-synuclein.

Poi, quell'esemplare è confrontato alle molecole reali che sono disponibili nel commercio vedere quale hanno una simile struttura. I ricercatori poi usano altri programmi informatici per contribuire a restringere la lista dei candidati per le prove in laboratorio.

Per valutare la prestazione del loro metodo di vagliatura, gli scienziati hanno identificato un piccolo sottoinsieme di 20 candidati di promessa dai 7 milione composti che sono stati schermati ed hanno trovato che due hanno avuti affinità obbligatoria estremamente alta all'alfa-synuclein. I tessuti cerebrali anche usati del mouse dei ricercatori hanno fornito dal gruppo di Lee più ulteriormente per convalidare questo nuovo metodo.

I ricercatori sono stati impressionati e piacevolmente sono stati sorpresi, dal loro indice di successo, quale attribuiscono alla natura specifica del loro metodo di ricerca. “C'è certamente un bit di fortuna in questione pure,„ Petersson aggiunge, “probabilmente la più grande sorpresa è appena come ha funzionato.„

L'idea di usando il metodo dell'esemplare per affrontare questo problema è venuto al primo autore ed il Ph.D. si laurea John “Jack„ Ferrie mentre stava imparando i metodi di calcolo di chimica all'istituto per struttura delle proteine all'università di Washington come componente dell'amicizia dell'estate delle fondamenta di un Parkinson.

“L'amicizia dell'estate è destinata per formare gli studenti nei nuovi metodi che possono applicarsi alla ricerca della malattia del Parkinson e che è esattamente che cosa è accaduto qui,„ dice Petersson. “Le idee cui Jack ha ritornato con hanno costituito la base di grande sforzo sia nel mio laboratorio che nel laboratorio del Mach di Bob per identificare informaticamente gli elementi traccianti dell'ANIMALE DOMESTICO.„

Ora, come componente di grande concessione multi-istituzionale, Petersson, Mach, Lee e molti altri collaboratori sono sospesi catturare le lezioni istruite da questa che trovano per sviluppare gli elementi traccianti dell'ANIMALE DOMESTICO per Parkinson ed altre malattie neurodegenerative. “Realmente vedo questo come essendo un commutatore del gioco su come PET lo sviluppo della sonda,„ dice il Mach. “Il significato è che possiamo schermare milioni di composti durante molto un corto periodo di tempo e possiamo identificare tantissimi composti che probabilmente legheranno con alta affinità all'alfa-synuclein. Egualmente stiamo andando applicare questo stesso metodo allo sviluppo di altre sonde che sono importanti ma presentare le sfide al campo.„

Source:
Journal reference:

Ferrie, J.J., et al. (2020) Identification of a nanomolar affinity α-synuclein fibril imaging probe by ultra-high throughput in silico screening. Chemical Science. doi.org/10.1039/D0SC02159H.