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Aproximação inovativa para identificar moléculas novas para ajudar a progressão da trilha de Parkinson

Para muitos dos 200.000 pacientes diagnosticados com doença de Parkinson nos Estados Unidos cada ano, o diagnóstico ocorre frequentemente somente depois a aparência de sintomas severos tais como tremores ou dificuldades de discurso. Com o objectivo de reconhecer e de tratar doenças neurológicas mais cedo, os pesquisadores estão procurando maneiras novas às moléculas biológicas da imagem que indicam a progressão da doença antes que os sintomas apareçam.

Um tal candidato, e uma indicação conhecida da doença de Parkinson, são a formação de grupos de proteína do alfa-synuclein, e, quando esta proteína foi identificada mais de 20 anos há, uma maneira segura de seguir agregados do alfa-synuclein no cérebro tem ser desenvolvida ainda.

Agora, um estudo novo publicado na ciência química descreve uma aproximação inovativa para identificar as moléculas que podem ajudar a seguir a progressão da doença de Parkinson. Conduzido por pesquisadores nos laboratórios de E. James Petersson, de Mach de Robert, e de Lee de Virgínia, este estudo do prova--conceito podia mudar o paradigma para como tela dos pesquisadores e testa moléculas novas estudando uma vasta gama de doenças neurodegenerative.

Estudar estes tipos de agregados da proteína exige projétis luminosos novos, as moléculas radioactivas que os clínicos usam aos tecidos e aos órgãos da imagem, para o tomografia de emissão de positrão (PET). Como um investigador sénior no campo da revelação do projétil luminoso do ANIMAL DE ESTIMAÇÃO, o Mach e seu grupo trabalharam por diversos anos com o Michael J. Fox Fundação para desenvolver um projétil luminoso do alfa-synuclein, mas sem dados na estrutura da proteína era incapaz de encontrar os candidatos que eram selectivos bastante ser usados como uma ferramenta diagnóstica.

Então, com a primeira publicação da estrutura do alfa-synuclein's e um aumento nas ferramentas disponíveis do campo da química computacional, o Mach e Petersson começaram colaborar em desenvolver um projétil luminoso do ANIMAL DE ESTIMAÇÃO do alfa-synuclein. Combinando sua experiência respectiva na radioquímica e na engenharia da proteína, podiam confirmar experimental onde no projétil luminoso potencial da proteína do alfa-synuclein as moléculas podiam ligar, informação crucial para ajudá-los a descobrir e projectar as moléculas que seriam específicas ao alfa-synuclein.

Em seu estudo mais atrasado, os pesquisadores desenvolveram um método computacional da alto-produção, permitindo que seleccionem milhões de moléculas do candidato, para ver qual ligarão aos locais obrigatórios conhecidos no alfa-synuclein. Construindo fora de um método previamente publicado, sua aproximação identifica primeiramente um “exemplar”, uma pseudo--molécula que caiba perfeitamente no local obrigatório do alfa-synuclein.

Então, esse exemplar é comparado às moléculas reais que são disponíveis no comércio ver qual têm uma estrutura similar. Os pesquisadores usam então outros programas informáticos para ajudar a reduzir para baixo a lista de candidatos para testar no laboratório.

Para avaliar o desempenho de seu método de selecção, os cientistas identificaram um subconjunto pequeno de 20 candidatos prometedores dos 7 milhão compostos que foram seleccionados e encontraram que dois tiveram a afinidade obrigatória extremamente alta ao alfa-synuclein. Os tecidos de cérebro igualmente usados do rato dos pesquisadores forneceram pelo grupo do Lee para validar mais este método novo.

Os pesquisadores foram imprimidos, e surpreendidos agradavelmente, por sua taxa de êxito, qual atribuem à natureza específica de seu método da busca. “Há certamente um bit da sorte envolvido também,” Petersson adiciona, “provavelmente a surpresa a mais grande é apenas como bom trabalhou.”

A ideia de usar o método do exemplar para abordar este problema veio ao primeiros autor e Ph.D. John graduado “Jack” Ferrie quando aprendia métodos computacionais da química no instituto para o projecto da proteína na universidade de Washington como parte da bolsa de estudo do verão da fundação de um Parkinson.

“A bolsa de estudo do verão é projectada treinar estudantes em métodos novos que podem ser aplicados à pesquisa da doença de Parkinson, e que é exactamente o que aconteceu aqui,” diz Petersson. “As ideias que Jack voltou com formaram a base de um esforço grande em meu laboratório e em laboratório do Mach de Bob para identificar computacionalmente projétis luminosos do ANIMAL DE ESTIMAÇÃO.”

Agora, como parte de uma grande concessão multi-institucional, Petersson, o Mach, o Lee, e muitos outros colaboradores poised para tomar as lições instruídas desta que encontram para desenvolver projétis luminosos do ANIMAL DE ESTIMAÇÃO para Parkinson e outras doenças neurodegenerative. “Eu ver realmente este como sendo um cambiador do jogo em como nós PET a revelação da ponta de prova,” diz o Mach. “O significado é que nós podemos seleccionar muito milhões de compostos dentro de um curto período de tempo, e nós podemos identificar um grande número compostos que ligarão provavelmente com afinidade alta ao alfa-synuclein. Nós igualmente estamos indo aplicar este mesmo método à revelação de outras pontas de prova que são importantes mas ter apresentado desafios ao campo.”

Source:
Journal reference:

Ferrie, J.J., et al. (2020) Identification of a nanomolar affinity α-synuclein fibril imaging probe by ultra-high throughput in silico screening. Chemical Science. doi.org/10.1039/D0SC02159H.