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Aproximación innovadora para determinar las nuevas moléculas para ayudar a la progresión del carril de Parkinson

Para muchos de los 200.000 pacientes diagnosticados con la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos cada año, la diagnosis ocurre a menudo sólo después del aspecto de síntomas severos tales como temblores o dificultades de discurso. Con el objetivo de reconocer y de tratar enfermedades neurológicas anterior, los investigadores están buscando nuevas maneras a las moléculas biológicas de la imagen que indican la progresión de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.

Un tal candidato, y un sello sabido de la enfermedad de Parkinson, es la formación de grupos de proteína de la alfa-synuclein, y, mientras que esta proteína fue determinada hace más de 20 años, una manera segura de rastrear los agregados de la alfa-synuclein en el cerebro tiene todavía ser desarrollada.

Ahora, un nuevo estudio publicado en ciencia química describe una aproximación innovadora para determinar las moléculas que pueden ayudar a rastrear la progresión de la enfermedad de Parkinson. Conducto por los investigadores en los laboratorios de E. James Petersson, el Mach de Roberto, y de Virginia Lee, este estudio del prueba-de-concepto podía cambiar el paradigma para cómo pantalla de los investigadores y prueba las nuevas moléculas para estudiar una amplia gama de enfermedades neurodegenerative.

Estudiar estos tipos de agregados de la proteína requiere los nuevos trazadores, las moléculas radioactivas que los clínicos utilizan a los tejidos y a los órganos de la imagen, para la tomografía por emisión de positrones (PET). Como investigador sénior en el campo del revelado del trazador del ANIMAL DOMÉSTICO, el Mach y su grupo trabajaron por varios años con el Michael J. Fox Foundation para desarrollar un trazador de la alfa-synuclein, pero sin datos sobre la estructura de la proteína no podían encontrar a los candidatos que eran bastante selectivos ser utilizados como herramienta diagnóstica.

Entonces, con la primera publicación de la estructura de la alfa-synuclein's y un aumento en las herramientas disponibles del campo de la química de cómputo, el Mach y Petersson comenzaron a colaborar en desarrollar un trazador del ANIMAL DOMÉSTICO de la alfa-synuclein. Combinando su experiencia respectiva en radioquímica y la ingeniería de la proteína, podían confirmar experimental donde en trazador potencial de la proteína de la alfa-synuclein estaban capaces las moléculas de atar, información crucial para ayudarles a descubrir y a diseñar las moléculas que serían específicas a la alfa-synuclein.

En su último estudio, los investigadores desarrollaron un método de cómputo de la alto-producción, permitiendo que revisen millones de moléculas del candidato, para ver cuáles atarán a los puntos de enlace conocidos en alfa-synuclein. Construyendo de un método previamente publicado, su aproximación primero determina un “modelo”, una pseudo-molécula que ajuste perfectamente en el punto de enlace de la alfa-synuclein.

Entonces, ese modelo se compara a las moléculas reales que son disponibles en el comercio ver cuáles tienen una estructura similar. Los investigadores entonces utilizan otros programas de computadora para ayudar a estrechar hacia abajo el filete de los candidatos a la probar en el laboratorio.

Para evaluar el funcionamiento de su método de cribado, los científicos determinaron un pequeño subconjunto de 20 candidatos prometedores de 7 millones de composiciones que fueron revisadas y encontraron que dos tenían afinidad obligatoria extremadamente alta a la alfa-synuclein. Los tejidos cerebrales también usados del ratón de los investigadores ofrecieron por el grupo de Lee para validar más lejos este nuevo método.

Su índice de éxito crearon una diferencia de potencial, y fueron sorprendidos agradable a los investigadores, cuál atribuyen a la naturaleza específica de su método de la búsqueda. “Hay ciertamente una broca de la suerte implicada también,” Petersson agrega, “la sorpresa más grande es probablemente apenas como de bien trabajó.”

La idea de usar el método del modelo para abordar este problema vino al primer autor y Ph.D. Juan graduado “Jack” Ferrie mientras que él aprendía métodos de cómputo de la química en el instituto para el diseño de la proteína en la universidad de Washington como parte de la beca del verano del asiento de un Parkinson.

“La beca del verano se diseña para entrenar a estudiantes en nuevos métodos que se puedan aplicar a la investigación de la enfermedad de Parkinson, y que es exactamente qué suceso aquí,” dice Petersson. “Las ideas que Jack se volviera con formaron la base de un esfuerzo grande en mi laboratorio y el laboratorio del Mach de Bob de determinar trazadores del ANIMAL DOMÉSTICO de cómputo.”

Ahora, como parte de una concesión multi-institucional grande, contrapesan Petersson, Mach, a Lee, y a muchos otros colaboradores para tomar las lecciones doctas de esto que encuentran para desarrollar los trazadores del ANIMAL DOMÉSTICO para Parkinson y otras enfermedades neurodegenerative. “Veo realmente esto como siendo un cambiador del juego en cómo ACARICIAMOS el revelado de la antena,” dice Mach. “La significación es que podemos revisar millones de composiciones dentro mismo de un corto período de tiempo, y podemos determinar un gran número de composiciones que aten probablemente con alta afinidad a la alfa-synuclein. También vamos a aplicar este mismo método al revelado de otras antenas que sean importantes sino a haber presentado retos al campo.”

Source:
Journal reference:

Ferrie, J.J., et al. (2020) Identification of a nanomolar affinity α-synuclein fibril imaging probe by ultra-high throughput in silico screening. Chemical Science. doi.org/10.1039/D0SC02159H.