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La recherche découvre la cause potentielle du neurotoxicity due à l'immunothérapie

La recherche neuve a découvert la présence précédemment inconnue de CD19 -- une molécule de cellules de B visée par immunothérapie à cellule T de récepteur (CAR) chimérique d'antigène pour traiter la leucémie, le lymphome, et le myélome multiple -- en cellules du cerveau qui protègent le barrage hématoméningé (BBB).

Cette découverte peut potentiellement être la cause pour le neurotoxicity dans les patients subissant CD19 a dirigé l'immunothérapie à cellule T de VÉHICULE, selon l'équipe de recherche aboutie par Avery Posey, PhD, un professeur adjoint de la pharmacologie de systèmes et thérapeutique de translation à l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie et au spécialiste en Science de santé de recherches chez le Michael corporel J. Crescenz VA Medical Center à Philadelphie, PA.

Notre travail a indiqué qu'il y a l'expression CD19 dans un sous-ensemble de cellules qui sont, une, pas de cellules de B, et de deux, potentiellement relatifs au neurotoxicity que nous observons dans les patients soignés avec le traitement à cellule T de VÉHICULE visant CD19. La prochaine question est, peut nous recenser un meilleur objectif pour éliminer des malignités associées de cellules de B autres que CD19, ou peut nous conçoivent autour de cette expression de cellule du cerveau de CD19 et établissent une cellule T de VÉHICULE qui prend des décisions basées sur le type de cellule qu'elle rencontre--par exemple, les cellules de T de VÉHICULE qui détruisent les cellules de B qu'elles rencontrent, mais stockent les cellules du cerveau du positif CD19 ? »

Avery Posey, PhD

Comme arrive tellement souvent dans des efforts scientifiques, le circuit à cette découverte a été effectué en quelque sorte par hasard. Kevin Parker, un stagiaire de PhD chez Stanford et co-auteur sur le papier, à l'intérieur des frontières analysait la cellule précédemment publiée ordonnançant des ensembles de données dans son temps de rechange. Il a trouvé l'expression CD19 dans un ensemble de données des échantillons foetaux de cerveau qui ont semblé impairs, parce que la sagesse reçue était que CD19 a seulement existé en cellules de B. Ainsi son laboratoire a atteint à l'extérieur aux pionniers de l'immunothérapie à cellule T de VÉHICULE, médicament de Penn.

« J'ai proposé que nous vérifiions ceci comme modèle préclinique. Quand nous avons traité le modèle de souris avec des cellules de T de VÉHICULE visant la version de souris de CD19, nous avons trouvé quels ressembler au début des neurotoxicities, » Posey a dit.

L'équipe a observé une augmentation de perméabilité à BBB quand la souris CD19 a été visée par des cellules de T de VÉHICULE, même chez les souris qui manquent des cellules de B, mais pas quand CD19 humain a été visé comme une demande de règlement de contrôle (les souris n'expriment pas CD19 humain).

« Bien plus intéressant, cette perméabilité à BBB était plus sévère quand les cellules de T de VÉHICULE ont été alimentées par une protéine costimulatory CD28 qu'appelé que quand les cellules de T de VÉHICULE ont employé 4-1BB, » Posey a indiqué « cette différence dans la gravité des corrélations de perméabilité à BBB avec ce que nous connaissons les observations cliniques des neurotoxicities liés à la cellule du VÉHICULE T -- la fréquence des patients remarquant le neurotoxicity à haute teneur est inférieure pour ceux qui a reçu les cellules de T du VÉHICULE 4-1BB-based. »

Son équipe a recherché à vérifier l'incidence plus élevée du neurotoxicity dans des immunothérapies de CD19-directed, comparée aux demandes de règlement visant d'autres protéines de cellules de B, telles que CD20. Notamment, les cellules de T du VÉHICULE CD19 sont sensibles même aux concentrations faibles de la densité de l'antigène CD19, mettant l'accent sur l'importance de recenser n'importe quel réservoir potentiel de CD19 autres que des cellules de B.

La découverte des chercheurs des molécules CD19 dans le cerveau fournit la preuve que cette augmentation de neurotoxicity est due aux immunothérapies de cellule T de VÉHICULE de CD19-directed. Posey a dit, bien que, que généralement ce neurotoxicity est temporaire et les patients récupèrent.

Cette recherche met en valeur également l'installation potentielle de développer un atlas unicellulaire humain complet pour la médecine clinique. L'ordonnancement est une mesure impartiale et de la taille du génome d'expression du gène qui peut capter même les populations rares des cellules. Ces la cellule rare que des types pourraient autrement être manqués dans les mesures du tissu en vrac dues à leur basse fréquence, mais comme cette étude explique pourraient être en critique importants en comprenant les conséquences cliniques du traitement visé. Tandis que les cellules de T actuelles de VÉHICULE identifient seulement un antigène unique, les générations futures de cellules de T de VÉHICULE peuvent pouvoir distinguer entre les combinaisons uniques d'antigènes d'objectif pour améliorer leur spécificité de cellule-type. Les chercheurs envisagent qu'une base de données complète d'expression du gène en travers de tous les types de cellule humaine activera l'identification précise des antigènes d'objectif de type-détail de cellules qui peuvent être employés pour concevoir des immunothérapies cellulaires sûres et efficaces.

« Sont qui ce que nous pensons l'un des plus grands messages à emporter sont, » Posey a dit. « L'utilité incroyable de l'atlas unicellulaire ou de la technologie de ordonnancement unicellulaire pour déterminer si un objectif potentiel d'immunothérapie ou de médicament va être présent quelque part dans le fuselage que nous ne nous attendrions pas normalement à l'a basé sur la pensée conventionnelle et si cette expression peut mener à la toxicité. »

CD19 est vraisemblablement une molécule lignée-restreinte -- comportement dans de la voie fonctionellement et structurellement limitée. Mais cette étude prouve qu'un certain petit pourcentage des cellules du cerveau expriment également CD19.

« Nous n'aurions pas recensé cela par, où nous regardons une population des cellules contre un type unicellulaire, » Posey de ordonnancement en vrac avons dit. « C'est seulement par l'ordonnancement unicellulaire ce nous peuvent recenser qu'il y a ce pourcentage très petit des cellules dans le cerveau qui contiennent également cette molécule, contrairement à la pensée populaire. »

Source:
Journal reference:

Parker, K.R., et al. (2020) Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.022.