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La ricerca scopre la causa potenziale di neurotossicità dovuto immunoterapia

La nuova ricerca ha scoperto la presenza precedentemente sconosciuta di CD19 -- una molecola del linfocita B mirata a da immunoterapia a cellula T del ricevitore (CAR) chimerico dell'antigene per trattare leucemia, linfoma e mieloma multiplo -- in cellule cerebrali che proteggono la barriera ematomeningea (BBB).

Questa scoperta può potenzialmente essere la causa per neurotossicità in pazienti che subiscono CD19 ha diretto l'immunoterapia a cellula T dell'AUTOMOBILE, secondo il gruppo di ricerca piombo da Avery Posey, PhD, un assistente universitario di farmacologia dei sistemi e terapeutica di traduzione nella scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania ed allo specialista di scienza di salubrità della ricerca al Michael corporeo J. Crescenz VA Medical Center in Filadelfia, PA.

Il nostro lavoro ha rivelato che c'è espressione CD19 in un sottoinsieme delle celle che sono, una, non linfociti B e due, potenzialmente relativi alla neurotossicità che osserviamo in pazienti curati con la terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE che mira a CD19. La domanda seguente è, può noi identificare un migliore obiettivo per l'eliminazione delle malignità riferite linfocita B all'infuori di CD19, o può noi costruisce intorno a questa espressione della cellula cerebrale di CD19 e costruisce una cellula T dell'AUTOMOBILE che prende le decisioni basate sul tipo di cella che incontra--per esempio, le celle di T dell'AUTOMOBILE che uccidono i linfociti B che incontrano, ma risparmiano le cellule cerebrali del positivo CD19?„

Avery Posey, PhD

Come accade così spesso negli sforzi scientifici, il percorso a questa scoperta è stato fatto piuttosto per caso. Kevin Parker, uno studente di PhD a Stanford e co-author sul documento, a casa stava analizzando l'unicellulare precedentemente pubblicato che ordina gli insiemi di dati nel suo ozio. Ha trovato l'espressione CD19 in un insieme di dati dei campioni fetali del cervello che sono sembrato dispari, perché la saggezza accettata era che CD19 è esistito soltanto in linfociti B. Così il suo laboratorio ha raggiunto fuori ai pionieri di immunoterapia a cellula T dell'AUTOMOBILE, medicina di Penn.

“Ho suggerito che provassimo questo come modello preclinico. Quando abbiamo trattato il modello del mouse con le celle di T dell'AUTOMOBILE che mirano alla versione del mouse di CD19, abbiamo trovato che assomigliare all'inizio delle neurotossicità,„ Posey ha detto.

Il gruppo ha osservato un aumento nella permeabilità di BBB quando il mouse CD19 è stato mirato a dalle celle di T dell'AUTOMOBILE, anche in mouse che mancano dei linfociti B, ma non quando CD19 umano è stato mirato a come un trattamento di controllo (mouse non esprimono CD19 umano).

“Ancor più interessante, questa permeabilità di BBB era più severa quando le celle di T dell'AUTOMOBILE sono state rifornite da una proteina costimulatory chiamata CD28 che quando le celle di T dell'AUTOMOBILE hanno usato 4-1BB,„ Posey hanno detto “questa differenza nella severità delle componenti di permeabilità di BBB con cui conosciamo circa le osservazioni cliniche delle neurotossicità in relazione con la cella dell'AUTOMOBILE T -- la frequenza dei pazienti che avvertono la neurotossicità di prima scelta è più bassa per quelle che hanno ricevuto le celle di T dell'AUTOMOBILE 4-1BB-based.„

Il suo gruppo ha cercato di studiare il più alta incidenza di neurotossicità nelle immunoterapie di CD19-directed, confrontata ai trattamenti che mirano ad altre proteine del linfocita B, quale CD20. Considerevolmente, le celle di T dell'AUTOMOBILE CD19 sono sensibili anche ai bassi livelli di densità dell'antigene CD19, sottolineanti l'importanza dell'identificazione del tutto il bacino idrico potenziale di CD19 all'infuori dei linfociti B.

La scoperta dei ricercatori delle molecole CD19 nel cervello fornisce la prova che questo aumento nella neurotossicità è dovuto le immunoterapie di cellula T dell'AUTOMOBILE di CD19-directed. Posey ha detto, sebbene, che questa neurotossicità è generalmente temporanea ed i pazienti recuperano.

Questa ricerca egualmente evidenzia l'utilità potenziale di sviluppare un atlante unicellulare umano completo per medicina clinica. L'ordinamento è una misura imparziale e genoma di ampiezza di espressione genica che può catturare anche le popolazioni rare delle celle. Questo cella che rara i tipi potrebbero essere mancati altrimenti nelle misure del tessuto in serie dovuto la loro bassa frequenza, ma come questo studio dimostra che potrebbero essere estremamente importanti nella comprensione degli effetti clinici della terapia mirata a. Mentre le celle di T correnti dell'AUTOMOBILE riconoscono soltanto un singolo antigene, le generazioni future di celle di T dell'AUTOMOBILE possono potere discriminare fra le combinazioni uniche di antigeni dell'obiettivo per migliorare la loro specificità cella tipa. I ricercatori prevedono che un database completo di espressione genica attraverso tutti i tipi della cellula umana permetta all'identificazione precisa degli antigeni tipo-specifici dell'obiettivo delle cellule che possono essere usati per progettare le immunoterapie cellulari sicure ed efficaci.

“Che sono che cosa pensiamo uno di più grandi messaggi netti sono,„ Posey ha detto. “L'utilizzabilità incredibile dell'atlante unicellulare o della tecnologia d'ordinamento unicellulare per determinare se un obiettivo potenziale della droga o di immunoterapia sta andando essere presente da qualche parte nell'organismo che non lo avremmo preveduto normalmente ha basato su pensiero convenzionale e se questa espressione può piombo alla tossicità.„

CD19 è probabilmente una molecola stirpe-limitata -- comportandosi nell'modo dal punto di vista funzionale e strutturalmente limitato. Ma questo studio indica che una certa piccola percentuale delle cellule cerebrali egualmente esprime CD19.

“Non avremmo identificato quello attraverso, dove stiamo esaminando una popolazione delle celle contro un tipo unicellulare,„ Posey d'ordinamento in serie abbiamo detto. “È soltanto con l'ordinamento unicellulare quel noi può da identificare che c'è questa molto piccola percentuale delle celle nel cervello che egualmente contengono questa molecola, contrariamente a pensiero popolare.„

Source:
Journal reference:

Parker, K.R., et al. (2020) Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.022.