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A pesquisa descobre a causa potencial da neurotoxicidade devido à imunoterapia

A pesquisa nova descobriu a presença previamente desconhecida de CD19 -- uma molécula da pilha de B visada pela imunoterapia de célula T do receptor (CAR) quiméricoe do antígeno para tratar a leucemia, o linfoma, e o mieloma múltiplo -- nos neurónios que protegem a barreira do cérebro do sangue (BBB).

Esta descoberta pode potencial ser a causa para a neurotoxicidade nos pacientes que submetem-se a CD19 dirigiu a imunoterapia de célula T do CARRO, de acordo com a equipa de investigação conduzida por Avery Posey, PhD, um professor adjunto da farmacologia dos sistemas e terapêutica Translational na Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia e no especialista da ciência da saúde da pesquisa no centro Médico corporal em Philadelphfia, PA de Michael J. Crescenz VA.

Nosso trabalho revelou que há a expressão CD19 em um subconjunto das pilhas que são, uma, não das pilhas de B, e de dois, potencial relacionados à neurotoxicidade que nós observamos nos pacientes tratados com a terapia de célula T do CARRO que visa CD19. A pergunta seguinte é, pode nós identificar um alvo melhor para eliminar malignidades relativas da pilha de B diferentes de CD19, ou pode nós projecta em torno desta expressão do neurónio de CD19 e constrói um t cell do CARRO que faça as decisões baseadas no tipo de pilha que encontra--por exemplo, as pilhas de T do CARRO que matam as pilhas que de B encontram, mas poupam os neurónios do positivo CD19?”

Avery Posey, PhD

Como acontece tão frequentemente em esforços científicos, o trajecto a esta descoberta foi feito um tanto por acaso. Kevin Parker, um aluno de doutoramento em Stanford e co-autor no papel, em casa analisava a única pilha previamente publicada que arranja em seqüência séries de dados em seu tempo livre. Encontrou a expressão CD19 em uma série de dados das amostras fetal do cérebro que olharam impares, porque a sabedoria aceitada era que CD19 existiu somente em pilhas de B. Assim seu laboratório alcançou para fora aos pioneiros da imunoterapia de célula T do CARRO, medicina de Penn.

“Eu sugeri que nós testássemos este como um modelo pré-clínico. Quando nós tratamos o modelo do rato com as pilhas de T do CARRO que visam a versão do rato de CD19, nós encontramos que olhares como o começo das neurotoxicidade,” Posey disse.

A equipe observou um aumento na permeabilidade de BBB quando o rato CD19 foi visado por pilhas de T do CARRO, mesmo nos ratos que faltam pilhas de B, mas não quando CD19 humano foi visado como um tratamento do controle (os ratos não expressam CD19 humano).

“Ainda mais interessante, esta permeabilidade de BBB era mais severa quando as pilhas de T do CARRO foram abastecidas por uma proteína costimulatory chamada CD28 do que quando as pilhas de T do CARRO usaram 4-1BB,” Posey disseram “esta diferença na severidade de correlações da permeabilidade de BBB com o que nós sabemos sobre as observações clínicas de neurotoxicidade pilha-relacionadas do CARRO T -- a freqüência dos pacientes que experimentam a neurotoxicidade de primeira qualidade é mais baixa para aquelas que receberam as pilhas de T do CARRO 4-1BB-based.”

Sua equipe procurou investigar a incidência mais alta da neurotoxicidade em imunoterapias de CD19-directed, comparada aos tratamentos que visam outras proteínas da pilha de B, tais como CD20. Notàvel, as pilhas de T do CARRO CD19 são sensíveis mesmo aos baixos níveis de densidade do antígeno CD19, sublinhando a importância de identificar todo o reservatório potencial de CD19 diferentes das pilhas de B.

A descoberta dos pesquisadores das moléculas CD19 no cérebro fornece a evidência que este aumento na neurotoxicidade é devido às imunoterapias do t cell do CARRO de CD19-directed. Posey disse, embora, que geralmente esta neurotoxicidade é provisória e os pacientes recuperam.

Esta pesquisa igualmente destaca o serviço público potencial de desenvolver um atlas humano detalhado da único-pilha para a medicina clínica. Arranjar em seqüência é uma medida imparcial, genoma-larga da expressão genética que possa capturar mesmo populações raras das pilhas. Estes tipos raros da pilha puderam de outra maneira ser faltados nas medidas do tecido maioria devido ao seu de baixa frequência, mas como este estudo demonstra puderam ser criticamente importantes em compreender os efeitos clínicos da terapia visada. Quando as pilhas de T actuais do CARRO reconhecerem somente um único antígeno, as futuras gerações de pilhas de T do CARRO podem poder discriminar entre combinações originais de antígenos do alvo para melhorar seu pilha-tipo especificidade. Os pesquisadores prevêem que uma base de dados detalhada da expressão genética através de todos os tipos da pilha humana permitirá a identificação precisa dos antígenos tipo-específicos do alvo da pilha que podem ser usados para projectar imunoterapias celulares seguras e eficazes.

“Que são o que nós pensamos uma das mensagens netas as mais grandes são,” Posey disse. “A utilidade incrível do único atlas da pilha ou a única pilha que arranja em seqüência a tecnologia para determinar se um alvo potencial da imunoterapia ou da droga está indo estam presente em algum lugar no corpo que nós não o esperaríamos normalmente basearam no pensamento convencional e se esta expressão pode conduzir à toxicidade.”

CD19 é provavelmente uma molécula linhagem-restrita -- comportando-se no a maneira funcional e estrutural limitada. Mas este estudo mostra que alguma porcentagem pequena dos neurónios igualmente expressa CD19.

“Nós não identificaríamos aquele através, onde nós estamos olhando uma população das pilhas contra um único tipo da pilha,” de Posey arranjando em seqüência maioria dissemos. “É somente através da única pilha que arranja em seqüência que nós podemos identificar que há esta porcentagem muito pequena das pilhas no cérebro que igualmente contêm esta molécula, contrariamente ao pensamento popular.”

Source:
Journal reference:

Parker, K.R., et al. (2020) Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.022.