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La investigación destapa la causa potencial de la neurotoxicidad debido a la inmunoterapia

La nueva investigación ha destapado la presencia previamente desconocida de CD19 -- una molécula del linfocito B apuntada por inmunoterapia quimérica del linfocito T (CAR) del receptor del antígeno para tratar leucemia, linfoma, y mieloma múltiple -- en las neuronas que protegen la barrera hematoencefálica (BBB).

Este descubrimiento puede potencialmente ser la causa para la neurotoxicidad en los pacientes que experimentan CD19 dirigió inmunoterapia del linfocito T del VEHÍCULO, según el equipo de investigación llevado por Avery Posey, doctorado, profesor adjunto de la farmacología de los sistemas y terapéutica de translación en la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania y el especialista de la ciencia de la salud de la investigación en el centro Médico corporal en Philadelphia, PA de Michael J. Crescenz VA.

Nuestro trabajo ha revelado que hay la expresión CD19 en un subconjunto de las células que son, una, no las células de B, y dos, potencialmente relacionados a la neurotoxicidad que observamos en los pacientes tratados con la terapia del linfocito T del VEHÍCULO que apunta CD19. La pregunta siguiente es, puede nosotros determinar un mejor objetivo para eliminar malignidades relacionadas linfocito B con excepción de CD19, o puede nosotros dirige alrededor de esta expresión de la neurona de CD19 y construye un linfocito T del VEHÍCULO que tome las decisiones basadas en el tipo de célula que encuentra--por ejemplo, las células de T del VEHÍCULO que matan a las células de B que encuentran, pero pasan sin a las neuronas del positivo CD19?”

Avery Posey, doctorado

Como suceso tan a menudo en esfuerzos científicos, el camino a este descubrimiento fue hecho algo por casualidad. Kevin Parker, estudiante del doctorado en Stanford y co-autor en el papel, en casa analizaba la célula previamente publicada que ordenaba conjuntos de datos en su tiempo libre. Él encontró la expresión CD19 en un conjunto de datos de las muestras fetales del cerebro que parecían impares, porque la sabiduría validada era que CD19 existió solamente en células de B. Su laboratorio alcanzó tan fuera a los pioneros de la inmunoterapia del linfocito T del VEHÍCULO, remedio de Penn.

“Sugerí que probemos esto como modelo preclínico. Cuando tratamos el modelo del ratón con las células de T del VEHÍCULO que apuntaban la versión del ratón de CD19, encontramos qué parecer el comienzo de neurotoxicidades,” Posey dijo.

Las personas observaron un aumento en permeabilidad de BBB cuando el ratón CD19 fue apuntado por las células de T del VEHÍCULO, incluso en los ratones que faltan las células de B, pero no cuando CD19 humano fue apuntado como un tratamiento del mando (los ratones no expresan CD19 humano).

“Aún más interesante, esta permeabilidad de BBB era más severa cuando las células de T del VEHÍCULO fueron aprovisionadas de combustible por una proteína costimulatory llamada CD28 que cuando las células de T del VEHÍCULO utilizaron 4-1BB,” Posey dijeron “esta diferencia en la severidad de los correlativos de la permeabilidad de BBB con lo que sabemos sobre las observaciones clínicas de las neurotoxicidades célula-relacionadas del VEHÍCULO T -- la frecuencia de los pacientes que experimentan neurotoxicidad de alto grado es más inferior para las que recibieron las células de T del VEHÍCULO 4-1BB-based.”

Sus personas intentaron investigar la incidencia más alta de la neurotoxicidad en inmunoterapias de CD19-directed, comparada a los tratamientos que apuntaban otras proteínas del linfocito B, tales como CD20. Notablemente, las células de T del VEHÍCULO CD19 son sensibles incluso a los niveles bajos de la densidad del antígeno CD19, acentuando la importancia de determinar cualquier depósito potencial de CD19 con excepción de las células de B.

El descubrimiento de los investigadores de las moléculas CD19 en el cerebro proporciona pruebas que este aumento en neurotoxicidad es debido a las inmunoterapias del linfocito T del VEHÍCULO de CD19-directed. Posey dijo, aunque, que esta neurotoxicidad es generalmente temporal y los pacientes se recuperan.

Esta investigación también destaca la utilidad potencial de desarrollar un atlas unicelular humano completo para el remedio clínico. La secuencia es una medición imparcial, genoma-ancha de la expresión génica que puede capturar incluso las poblaciones raras de células. Estos tipos raros de la célula se pudieron faltar de otra manera en las mediciones del tejido a granel debido a su de baja fricción, pero como este estudio demuestra podrían ser crítico importantes en la comprensión de los efectos clínicos de la terapia apuntada. Mientras que las células de T actuales del VEHÍCULO reconocen solamente un único antígeno, las futuras generaciones de células de T del VEHÍCULO pueden poder discriminar entre las combinaciones únicas de los antígenos del objetivo para perfeccionar su célula-tipo especificidad. Los investigadores preven que una base de datos completa de la expresión génica a través de todos los tipos de la célula humana habilitará la identificación exacta de los antígenos tipo-específicos del objetivo de la célula que se pueden utilizar para diseñar inmunoterapias celulares seguras y de manera efectiva.

“Que son lo que pensamos uno de los mensajes para llevar más grandes son,” Posey dijo. “La utilidad increíble del atlas unicelular o de la tecnología de secuencia unicelular para determinar si un objetivo potencial de la inmunoterapia o de la droga va a estar presente en alguna parte en la carrocería que no la contábamos con normalmente basó en pensamiento convencional y si esta expresión puede llevar a la toxicidad.”

CD19 es probablemente una molécula linaje-reservada -- comportamiento en de manera funcionalmente y estructural limitada. Pero este estudio muestra que un cierto pequeño porcentaje de neuronas también expresa CD19.

“No habríamos determinado eso a través, donde estamos observando una población de células comparado con un tipo unicelular,” de Posey de secuencia a granel dijimos. “Es solamente con la secuencia unicelular esa nosotros puede determinar que hay este porcentaje muy pequeño de las células en el cerebro que también contienen esta molécula, contrariamente al pensamiento popular.”

Source:
Journal reference:

Parker, K.R., et al. (2020) Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.022.