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I ricercatori identificano un candidato potenziale della droga per la mano, afta epizootica

Uno studio che compare la settimana prossima nelle comunicazioni della natura del giornale offre le certe buone notizie nella ricerca delle droghe antivirali per le malattie difficili da trattare. I ricercatori hanno identificato un nuovo candidato potenziale della droga contro l'enterovirus 71, una causa comune della mano, l'afta epizootica in infanti ed i bambini piccoli.

Il composto di interesse è una piccola molecola che lega a RNA, il materiale genetico del virus e cambia la sua forma 3-D in un modo che ferma il virus dal moltiplicarsi senza nuocere al suo host umano.

Non ci sono corrente droghe o vaccini approvati dalla FDA per l'enterovirus 71, che pregiudica ogni anno le centinaia di migliaia di bambini, specialmente in Sud-est asiatico.

Mentre la maggior parte della gente migliora all'interno dei di 7 - 10 giorni dopo la sofferenza poco più di una febbre ed impetuosi, i casi severi possono causare l'infiammazione, la paralisi e perfino la morte del cervello.

Il lavoro ha potuto aprire la strada per i nuovi trattamenti per altre infezioni virali pure, dice un gruppo degli scienziati alla Duke University, alla Case Western Reserve University ed alla Rutgers University.

Tradizionalmente, la maggior parte delle droghe sono destinate per legare alle proteine per bloccare o interrompere il loro ruolo nel causare la malattia. Ma gran parte del genoma in esseri umani e nei loro agenti patogeni microbici non codifica per le proteine, in modo da significa che soltanto una frazione del loro materiale genetico è mirata a dalle droghe attuali.

Per le malattie che non hanno buoni trattamenti, forse il problema è noi sta mirando alla cosa sbagliata.„

Amanda Hargrove, co-author di studio e professore associato, chimica, Duke University

Invece di ottimizzazione delle proteine, Hargrove ed altri stanno cercando le piccole molecole che mirano al RNA, che la maggior parte dei programmi di scoperta della droga hanno trascurato.

Quando un virus gradisce l'enterovirus 71 (o SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19) infetta una cellula umana, inietta il suo RNA nella cella, dirottante il macchinario interno per fare le copie di se stesso che finalmente sbottano per infettare le celle vicine.

Il lavoro precedente sull'enterovirus 71 ha scelto una parte della sua struttura del RNA che aiuta il virus a cooptare il macchinario che ospite deve ripiegare. Questa regione del RNA ripiega su se stesso per formare una forcella, con un rigonfiamento nel mezzo in cui i nucleotidi spaiati balloon fuori ad un lato.

Se una droga può essere sviluppata per inibire questa regione, i ricercatori dicono, noi potrebbero potere bloccare il virus prima che abbia una probabilità spargersi.

Per lo studio corrente, Hargrove ed i colleghi hanno schermato una libreria di circa 30 piccole molecole, cercante quelli che legassero strettamente al rigonfiamento ed a non altri siti in RNA del virus.

Il RNA è una molecola wiggly; quando lega ad altre molecole quali le proteine ospite o le piccole droghe della molecola intraprende le forme 3-D differenti.

I ricercatori hanno identificato una molecola, hanno definito DMA-135, che entra nelle cellule umane infettate e si fissa alla superficie del rigonfiamento, creante un nodo in questa regione.

Questo cambiamento di forma, a sua volta, apre l'accesso ad un'altra molecola -- una proteina umana del repressore che blocca “la lettura fuori„ delle istruzioni genetiche del virus, fermante crescita virale nei sui cingoli.

In un esperimento, i ricercatori potevano usare la molecola per fermare il virus da costruzione dentro le culture di cellula umana nel laboratorio, con i più grandi effetti alle dosi elevate.

Hargrove dice che richiederebbe almeno cinque anni per muovere tutta la nuova droga per la mano, afta epizootica dal laboratorio ai gabinetti di medicina. Prima che la loro piccola molecola potrebbe raggiungere i pazienti, il punto seguente è di assicurarsi che sia sicuro ed efficace in mouse.

Nel frattempo, i ricercatori stanno costruendo sul loro successo con l'enterovirus 71 e stanno esaminando se RNA-mirare alle piccole molecole potrebbe essere usata per affrontare altri virus a RNA anche, compreso SARS-CoV-2.

Source:
Journal reference:

Davila-Calderon, J., et al. (2020) IRES-targeting small molecule inhibits enterovirus 71 replication via allosteric stabilization of a ternary complex. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18594-3.