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Os pesquisadores identificam um candidato potencial da droga para a doença da mão, de pé e de boca

Um estudo que aparece na próxima semana nas comunicações da natureza do jornal oferece algumas boas notícias na busca para drogas antivirosas para doenças de difícil tratamento. Os pesquisadores identificaram um candidato novo potencial da droga contra o enterovírus 71, uma causa comum da doença da mão, de pé e de boca nos infantes e nas jovens crianças.

O composto do interesse é uma molécula pequena que ligue ao RNA, o material genético do vírus, e mude sua forma 3-D em uma maneira que pare o vírus da multiplicação sem prejudicar seu anfitrião humano.

Não há actualmente nenhuma droga ou vacina aprovado pelo FDA para o enterovírus 71, que afecta centenas de milhares de crianças todos os anos, particularmente em 3Sudeste Asiático.

Quando a maioria de povos obtiverem melhores dentro de 7 a 10 dias após o sofrimento pouco mais do que uma febre e um prurido, os casos severos podem causar a inflamação, a paralisia e mesmo a morte do cérebro.

O trabalho podia pavimentar a maneira para tratamentos novos para outras infecções virais também, diz uma equipe dos cientistas em Duke University, na universidade ocidental da reserva do caso e na universidade de Rutgers.

Tradicional, a maioria de drogas são projectadas ligar às proteínas para obstruir ou interromper seu papel em causar a doença. Mas muito do genoma nos seres humanos e em seus micróbios patogénicos microbianos não codifica para proteínas, assim que significa que somente uma fracção de seu material genético está visada por drogas existentes.

Para as doenças que não têm bons tratamentos, talvez o problema é nós tem visado a coisa errada.”

Amanda Hargrove, co-autor do estudo e professor adjunto, química, Duke University

Em vez de visar proteínas, Hargrove e outro estão procurando as moléculas pequenas que visam o RNA, que a maioria de programas da descoberta da droga negligenciaram.

Quando um vírus gosta do enterovírus 71 (ou SARS-CoV-2, o vírus que causa COVID-19) contamina uma pilha humana, ele injecta seu RNA na pilha, sequestrando a maquinaria interna para fazer as cópias dse que estourado eventualmente para fora para contaminar pilhas vizinhas.

Os trabalhos anteriores no enterovírus 71 escolheram de uma parte de sua estrutura do RNA que ajuda o vírus a cooptar a maquinaria que do anfitrião precisa de replicate. Esta região do RNA dobra nse para formar um gancho de cabelo, com uma protuberância no meio onde os nucleotides desirmanados balloon para fora a um lado.

Se uma droga pode ser desenvolvida para inibir esta região, os pesquisadores dizem, nós puderam poder obstruir o vírus antes que tenha uma possibilidade espalhar.

Para o estudo actual, Hargrove e os colegas seleccionaram uma biblioteca de umas 30 moléculas pequenas, procurando que ligam firmemente à protuberância e a não outros locais no RNA do vírus.

O RNA é uma molécula wiggly; quando liga a outras moléculas tais como proteínas do anfitrião ou drogas pequenas da molécula toma em formas 3-D diferentes.

Os pesquisadores identificaram uma molécula, dublaram DMA-135, de que incorpora pilhas humanas contaminadas e se anexa à superfície da protuberância, criando uma torção nesta região.

Esta mudança da forma, por sua vez, abre o acesso a uma outra molécula -- uma proteína humana do repressor que obstrua a “leitura para fora” das instruções genéticas do vírus, parando o crescimento viral em suas trilhas.

Em uma experiência, os pesquisadores podiam usar a molécula para parar o vírus de acumular culturas celulares humanas internas no laboratório, com efeitos mais grandes em umas doses mais altas.

Hargrove diz que tomaria pelo menos cinco anos para mover toda a droga nova para a doença da mão, de pé e de boca do laboratório aos gabinetes de medicina. Antes que sua molécula pequena poderia alcançar pacientes, o passo seguinte foi certificar-se que é seguro e eficaz nos ratos.

Entretanto, os pesquisadores estão construindo em seu sucesso com enterovírus 71 e estão olhando se RNA-visar moléculas pequenas poderia ser usada para abordar também outros vírus do RNA, incluindo SARS-CoV-2.

Source:
Journal reference:

Davila-Calderon, J., et al. (2020) IRES-targeting small molecule inhibits enterovirus 71 replication via allosteric stabilization of a ternary complex. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18594-3.