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La struttura di coronavirus del pangolino e del pipistrello fa luce su evoluzione SARS-CoV-2

I ricercatori all'università Tsinghua, Pechino, hanno intrapreso gli studi che forniscono le nuove comprensioni possibili nell'evoluzione e nella trasmissione di inter-specie del coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agente di sindrome respiratorio acuto severo responsabile della pandemia corrente di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19).

L'analisi del gruppo delle proteine virali della punta trovate su SARS-CoV-2 e su due coronaviruses strettamente connessi ha rivelato le differenze nella loro capacità di legare ed infettare le cellule ospiti che potrebbero spiegare perché SARS-CoV-2 ha evoluto così alta capacità di infezione.  

Il gruppo ha identificato i residui importanti nei domini dell'ricevitore-associazione della punta (RBDs) di SARS-CoV-2, del coronavirus RaTG13 del pipistrello e del coronavirus PCoV_GX del pangolino a cui sia alla base delle differenze nelle attività di queste proteine della punta e della loro capacità di legare ed infettare le cellule ospiti.

Credito di immagine: 2630ben/Shutterstock
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Xinquan Wang e colleghi suggerisce che cinque residui, in particolare, siano critici all'evoluzione SARS-CoV-2 della punta RBD, dovuto il ruolo che svolgono nel permettere all'associazione stretta all'enzima di conversione dell'angiotensina umano 2 (hACE2) del recettore cellulare ospite.

“Questi risultati indicano collettivamente che la forte associazione RBD-ACE2 e la campionatura conformazionale efficiente di RBD sono richieste per l'evoluzione di SARS-CoV-2 per guadagnare l'infezione altamente efficiente,„ scrive il gruppo.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento è disponibile sul bioRxiv* di servire, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

trasmissione di Inter-specie dei coronaviruses una minaccia in corso

Animale--umano (trasmissione zoonotica) dei coronaviruses rappresenta una minaccia significativa contro le sanità globalmente, come provato tramite l'emergenza coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente, di SARS-CoV-1 (MERS-CoV) e SARS-CoV-2 durante le ultime due decadi.

La prova corrente suggerisce che similmente a SARS-CoV-1 e a MERS-CoV, SARS-CoV-2 probabilmente provenuto da pipistrelli prima dell'evoluzione in host intermedi e poi del salto agli esseri umani.

Coronavirus RaTG13, che è stato individuato nel pipistrello a ferro di cavallo, è stato identificato come divisione dell'identità di sequenza più significativa (96,2%) con SARS-CoV-2, quindi indicante l'origine probabile di SARS-CoV-2 in pipistrelli.

Un altro coronavirus malese del pangolino (PCoV) identificato nel Guangxi della Cina (GX) è egualmente strettamente connesso a SARS-CoV-2. Il sequenziamento del genoma di questo virus, PCoV_GX, egualmente ha indicato un ad alto livello dell'identità comune di sequenza (85,5%) con SARS-CoV-2.

Sopra tutte le strutture del RaTG13 e del PCoV_G 553 X chiodi le glicoproteine. (A) Le strutture globali di RaTG13 e di PCoV_GX chiodano le glicoproteine indicate nella vista laterale (comitato superiore) e nella visualizzazione superiore (pannello inferiore). Tre monomeri della punta RaTG13 sono colorati magenta, rossi e blu, rispettivamente; tre monomeri della punta di PCoV_GX sono rosa caldo colorato, verde e ciano, rispettivamente. Le mappe cryo-EM sono indicate come superficie semitrasparente. Le asce trigonal sono indicate come linee tratteggiate nere. I segmenti visibili di ogni monomero sono contrassegnati di conseguenza. Le parti del gambo e del cappuccio sono divise dalle linee tratteggiate grige. (B) rappresentazione schematica dei domini strutturali del monomero della punta RaTG13. I domini di RaTG13 sono indicati come caselle con la larghezza relativa alla lunghezza della sequenza aminoacidica. I 562 amminoacidi dell
Sopra tutte le strutture del RaTG13 e del PCoV_G 553 X chiodi le glicoproteine. (A) Le strutture globali di RaTG13 e di PCoV_GX chiodano le glicoproteine indicate nella vista laterale (comitato superiore) e nella visualizzazione superiore (pannello inferiore). Tre monomeri della punta RaTG13 sono colorati magenta, rossi e blu, rispettivamente; tre monomeri della punta di PCoV_GX sono rosa caldo colorato, verde e ciano, rispettivamente. Le mappe cryo-EM sono indicate come superficie semitrasparente. Le asce trigonal sono indicate come linee tratteggiate nere. I segmenti visibili di ogni monomero sono contrassegnati di conseguenza. Le parti del gambo e del cappuccio sono divise dalle linee tratteggiate grige. (B) rappresentazione schematica dei domini strutturali del monomero della punta RaTG13. I domini di RaTG13 sono indicati come caselle con la larghezza relativa alla lunghezza della sequenza aminoacidica. I 562 amminoacidi dell'estremità e di inizio di ogni segmento sono contrassegnati. La posizione dei siti' della fenditura S1/S2 e S2 è indicata dalle forbici. NTD, dominio del N-terminale; CTD, dominio del C-terminale; SD1, sottodominio 1; SD2, sottodominio 2; UH, elica verso l'alto; FP, peptide di fusione; CR, regione connettente; HR1, ripetizione 1 del heptad; CH, elica centrale; Il BH, β-forcella; SD3, sottodominio 3. (C) rappresentazione schematica dei domini strutturali del monomero della punta di PCoV_GX. Le abbreviazioni degli elementi sono le stesse di nel B. (D) il fumetto diagrams la descrizione dei tre orientamenti del monomero della punta colorato come in B e nel C. Poichè i monomeri della punta di PCoV_GX e di RaTG13 hanno strutture estremamente simili, così soltanto il monomero della punta RaTG13 è stato usato per mostrare l'architettura dettagliata.

Il ruolo che il trimero della punta svolge nella trasmissione di inter-specie

Come la struttura virale principale permettendo ai coronaviruses di infettare le cellule ospiti, il ruolo che la proteina del trimero della punta svolge nella trasmissione di inter-specie e l'infezione è di massima interesse ai ricercatori.

“Le glicoproteine della punta di Coronavirus riconoscono il loro ricevitore cellulare ospite e fusione mediata della membrana per l'entrata, quindi funzionante come la proteina di coronavirus più critica nella determinazione della trasmissione virale di inter-specie e di evoluzione,„ dica Wang ed i colleghi.

Gli studi criogenici di microscopia elettronica (cryo-EM) precedentemente hanno indicato che simile al trimero della punta di SARS-CoV-1, il trimero della punta SARS-CoV-2 deve avere almeno un RBD in “„ su conformazione per legare hACE2.

“Di conseguenza, un trimero della punta con il down di tutto e tre i RBDs è in uno stato inattivo dell'ricevitore-associazione ed il cambiamento conformazionale almeno di un RBD “da giù„ a “„ sulle opzioni il trimero della punta ad uno stato attivo dell'ricevitore-associazione,„ spiega i ricercatori.

Che cosa lo studio corrente ha compreso?

Ora, Wang ed i colleghi hanno determinato le strutture cryo-EM delle proteine della punta dalle punte di PCoV_GX e di RaTG13 e le hanno confrontate alla punta di SARS-CoV-2.

L'analisi ha rivelato che il RBDs delle punte di PCoV_GX e di RaTG13 somiglia molto attentamente a quello della punta SARS-CoV-2.

Tutti e tre le RBDs trimeri della punta di PCoV_GX e di RaTG13 erano “giù„ nella conformazione, suggerente che questo RBDs tendesse ad adottare lo stato inattivo dell'ricevitore-associazione.

Tuttavia, sull'esecuzione della risonanza di superficie del plasmon sperimenta, i ricercatori hanno trovato che la punta RBD di PCoV_GX ha esibito una simile affinità obbligatoria per hACE2 a quella SARS-CoV-2 della punta RBD. Allo stesso tempo, il RaTG13 RBD ha dimostrato l'associazione ben più debole hACE2.

Le variazioni ai residui di RBD hanno rappresentato la variazione

Dopo, il gruppo ha identificato le variazioni a sei residui nel RBD che è sembrato rappresentare queste differenze in associazione hACE2 fra i tre virus.

I residui Y449, Q493, Q498, N501 e Y505 erano particolarmente importanti poiché hanno ragruppato insieme per formare una toppa sul SARS-CoV-2 RBD che ha interagito forte con hACE2.

L'amminoacido anche segnato dei ricercatori cambia a due posizioni (Y449 e Y505) che si sono presentate soltanto RaTG13 nella punta RBD e non la punta RBD, che di PCoV_GX i ricercatori dicono può rappresentare l'associazione più debole di hACE2 da RaTG13.

“Più ulteriormente proponiamo che la toppa che contiene i giochi Y449, Q493, Q498, N501 e Y505 un ruolo critico nell'evoluzione del SARS-CoV-2 RBD, promuovente particolarmente l'associazione stretta a hACE2 ed urtante le affinità varianti osservate fra i orthologs RBD e ACE2 negli animali selvaggi e domestici,„ scriva Wang ed i colleghi.

Il gruppo egualmente ha identificato tre siti N-collegati della glicosilazione nella punta RBD di RaTG13 e di PCoV_GX, uno di cui (N370) non è un sito della glicosilazione nella punta RBD di SARS-CoV-2.

“L'assenza di glycans collegati a N370 può contribuire al RBDs più flessibile della punta SARS-CoV-2,„ suggerisca i ricercatori.

Dicono che questa ipotesi è supportata da un'altra rappresentazione di studio che la mutazione di N165 in SARS-CoV-2 ha provocato un aumento in “„ su conformazione di RBDs, suggerente che i glycans serviscano da organo di comando conformazionale del RBD.

Che cosa gli autori hanno concluso?

“Ha basato su tutti questi risultati, proponiamo che l'associazione che stretta RBD-hACE2 abbiamo osservato sia il fattore più critico nella determinazione del risparmio di temi vario dell'cella-entrata fra RaTG13, PCoV_GX e SARS-COV-2,„ dica i ricercatori.

“Questo e il down di RBD a “„ su cambiamento conformazionale entrambi sono richiesti per l'evoluzione di SARS-CoV-2 per guadagnare la capacità altamente efficiente della trasmissione,„ concludono il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Sorgente

Le strutture della glicoproteina della punta di coronavirus del pipistrello e del pangolino di Wang X et al. forniscono le comprensioni in evoluzione SARS-CoV-2. bioRxiv, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.21.307439

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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