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A estrutura do coronavirus do bastão e do pangolin derrama a luz na evolução SARS-CoV-2

Os pesquisadores na universidade de Tsinghua, Pequim, conduziram um estudo que fornece introspecções novas possíveis na transmissão da evolução e das cruz-espécies do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o agente responsável para a pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

A análise da equipe das proteínas virais do ponto encontradas em SARS-CoV-2 e em dois coronaviruses estreitamente relacionados revelou diferenças em sua capacidade para ligar e contaminar as pilhas de anfitrião que poderiam explicar porque SARS-CoV-2 evoluiu uma capacidade tão alta da infecção.  

A equipe identificou resíduos importantes nos domínios receptor-obrigatórios do ponto (RBDs) de SARS-CoV-2, do coronavirus RaTG13 do bastão, e do coronavirus PCoV_GX do pangolin a que seja a base das diferenças nas actividades destas proteínas do ponto e da sua capacidade para ligar e contaminar pilhas de anfitrião.

Crédito de imagem: 2630ben/Shutterstock
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Xinquan Wang e colegas sugere que cinco resíduos, em particular, sejam críticos à evolução SARS-CoV-2 do ponto RBD, devido ao papel que jogam em permitir o emperramento apertado à enzima deconversão 2 do receptor humano da pilha de anfitrião (hACE2).

“Estes resultados indicam colectivamente que o emperramento RBD-ACE2 forte e a amostra conformational eficiente de RBD estão exigidos para a evolução de SARS-CoV-2 para ganhar a infecção altamente eficiente,” escrevem a equipe.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no bioRxiv* do saque, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

transmissão das Cruz-espécies dos coronaviruses uma ameaça em curso

Animal-à-humano (transmissão zoonotic) dos coronaviruses representa uma ameaça significativa à saúde humana global, como evidenciada pela emergência coronavirus respiratório da síndrome de SARS-CoV-1, de Médio Oriente (MERS-CoV), e SARS-CoV-2 durante as últimas duas décadas.

A evidência actual sugere que similarmente a SARS-CoV-1 e a MERS-CoV, SARS-CoV-2 originado provavelmente nos bastões antes de evoluir em anfitriões intermediários e então de saltar aos seres humanos.

Coronavirus RaTG13, que foi detectado no bastão em ferradura, foi identificado como a partilha da identidade a mais significativa da seqüência (96,2%) com o SARS-CoV-2, apontando desse modo à origem provável de SARS-CoV-2 nos bastões.

Um outro coronavirus Malayan do pangolin (PCoV) identificado no Guangxi de China (GX) é igualmente estreitamente relacionado a SARS-CoV-2. Arranjar em seqüência deste vírus, PCoV_GX do genoma, igualmente indicou um nível elevado da identidade compartilhada da seqüência (85,5%) com o SARS-CoV-2.

Sobre todas as estruturas do RaTG13 e do PCoV_G 553 X crave glicoproteína. (a) As estruturas totais de RaTG13 e de PCoV_GX cravam as glicoproteína mostradas na vista lateral (painel superior) e na vista superior (mais baixo painel). Três monómeros do ponto RaTG13 são coloridos magentas, vermelhos, e azuis, respectivamente; três monómeros do ponto de PCoV_GX são rosa quente colorido, verde e ciano, respectivamente. Os mapas cryo-EM são mostrados como uma superfície semitransparent. Os machados trigonal são mostrados como linhas tracejadas pretas. Os segmentos visíveis de cada monómero são etiquetados em conformidade. As peças do tampão e da haste são divididas por linhas tracejadas cinzentas. (b) Representação esquemática dos domínios estruturais do monómero do ponto RaTG13. Os domínios de RaTG13 são mostrados como caixas com a largura relativa ao comprimento da seqüência de ácido aminado. Os 562 o ácidos aminados do começo e da extremidade de cada segmento são etiquetados. A posição de locais
Sobre todas as estruturas do RaTG13 e do PCoV_G 553 X crave glicoproteína. (a) As estruturas totais de RaTG13 e de PCoV_GX cravam as glicoproteína mostradas na vista lateral (painel superior) e na vista superior (mais baixo painel). Três monómeros do ponto RaTG13 são coloridos magentas, vermelhos, e azuis, respectivamente; três monómeros do ponto de PCoV_GX são rosa quente colorido, verde e ciano, respectivamente. Os mapas cryo-EM são mostrados como uma superfície semitransparent. Os machados trigonal são mostrados como linhas tracejadas pretas. Os segmentos visíveis de cada monómero são etiquetados em conformidade. As peças do tampão e da haste são divididas por linhas tracejadas cinzentas. (b) Representação esquemática dos domínios estruturais do monómero do ponto RaTG13. Os domínios de RaTG13 são mostrados como caixas com a largura relativa ao comprimento da seqüência de ácido aminado. Os 562 o ácidos aminados do começo e da extremidade de cada segmento são etiquetados. A posição de locais' da segmentação S1/S2 e S2 é indicada por tesouras. NTD, domínio do N-terminal; CTD, domínio do C-terminal; SD1, subdomínio 1; SD2, subdomínio 2; UH, hélice ascendente; FP, peptide da fusão; CR, região de conexão; HR1, repetição 1 do heptad; CH, hélice central; BH, β-gancho de cabelo; SD3, representação esquemática do subdomínio 3. (c) dos domínios estruturais do monómero do ponto de PCoV_GX. As abreviaturas dos elementos são as mesmas que nos diagramas dos desenhos animados do B. (d) que descrevem três orientações do monómero do ponto colorido como em B e em C. Porque os monómeros do ponto de RaTG13 e de PCoV_GX têm estruturas extremamente similares, assim somente o monómero do ponto RaTG13 foi usado para mostrar a arquitetura detalhada.

O papel que o trimer do ponto joga na transmissão das cruz-espécies

Como a estrutura viral principal permitindo coronaviruses de contaminar pilhas de anfitrião, o papel que a proteína do trimer do ponto joga na transmissão das cruz-espécies e a infecção é do interesse principal aos pesquisadores.

De “as glicoproteína do ponto Coronavirus reconhecem seu receptor celular do anfitrião e fusão intermediária da membrana para a entrada, funcionando desse modo como a proteína a mais crítica do coronavirus em determinar a transmissão viral da evolução e das cruz-espécies,” diga Wang e colegas.

Os estudos criogênicos da microscopia de elétron (cryo-EM) têm mostrado previamente que similar ao trimer do ponto de SARS-CoV-1, o trimer do ponto SARS-CoV-2 precisa de ter pelo menos um RBD no “acima” da conformação a fim ligar hACE2.

“Conseqüentemente, um trimer do ponto com down de todos os três RBDs está em um estado inactivo receptor-obrigatório, e a mudança conformational pelo menos de um RBD “de para baixo” a “acima dos” interruptores o trimer do ponto a um estado activo receptor-obrigatório,” explica os pesquisadores.

Que o estudo actual envolveu?

Agora, Wang e os colegas determinaram as estruturas cryo-EM das proteínas do ponto dos pontos de RaTG13 e de PCoV_GX e compararam-nos ao ponto de SARS-CoV-2.

A análise revelou que o RBDs de pontos de RaTG13 e de PCoV_GX se assemelha pròxima àquele do ponto SARS-CoV-2.

Todos os três RBDs trimers do ponto de RaTG13 e de PCoV_GX estavam “para baixo” na conformação, sugerindo que este RBDs tendesse a adotar o estado inactivo receptor-obrigatório.

Contudo, ao executar a ressonância de superfície do plasmon experimentam, os pesquisadores encontraram que o ponto RBD de PCoV_GX exibiu uma afinidade obrigatória similar para hACE2 àquela SARS-CoV-2 do ponto RBD. Ao mesmo tempo, o RaTG13 RBD demonstrou um emperramento hACE2 distante mais fraco.

As variações em resíduos de RBD esclareceram a variação

Em seguida, a equipe identificou variações em seis resíduos no RBD que pareceu esclarecer estas diferenças em hACE2 que liga entre os três vírus.

Os resíduos Y449, Q493, Q498, N501, e Y505 eram particularmente importantes desde que se aglomeraram junto para formar uma correcção de programa no SARS-CoV-2 RBD que interagiu fortemente com o hACE2.

O ácido aminado igualmente localizado dos pesquisadores muda em duas posições (Y449 e Y505) que ocorreram somente RaTG13 no ponto RBD e não o ponto RBD de PCoV_GX, que os pesquisadores dizem pode esclarecer o emperramento mais fraco de hACE2 por RaTG13.

“Nós propor mais que a correcção de programa que contem os jogos Y449, Q493, Q498, N501, e Y505 um papel crítico na evolução do SARS-CoV-2 RBD, promovendo o emperramento especialmente apertado a hACE2 e impactando as afinidaoes de variação observadas entre os orthologs RBD e ACE2 em animais selvagens e domésticos,” escreva Wang e colegas.

A equipe igualmente identificou três locais N-ligados do glycosylation no ponto RBD de RaTG13 e de PCoV_GX, um de que (N370) não é um local do glycosylation no ponto RBD de SARS-CoV-2.

“A ausência de glycans ligados a N370 pode contribuir ao RBDs mais flexível do ponto SARS-CoV-2,” sugira os pesquisadores.

Dizem que esta hipótese está apoiada por uma outra exibição do estudo que a mutação de N165 em SARS-CoV-2 causou um aumento no “acima” da conformação de RBDs, sugerindo que os glycans servam como um elemento de controle conformational do RBD.

Que os autores concluíram?

“Baseou em todos estes resultados, nós propor que o emperramento que RBD-hACE2 apertado nós observamos seja o factor o mais crítico em determinar a eficiência variada da pilha-entrada entre RaTG13, PCoV_GX, e SARS-COV-2,” diga os pesquisadores.

“Isto e o down de RBD a “acima” da mudança conformational ambos são exigidos para a evolução de SARS-CoV-2 para ganhar a capacidade altamente eficiente da transmissão,” concluem a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Source

As estruturas da glicoproteína do ponto do coronavirus do bastão e do pangolin de Wang X e outros fornecem introspecções na evolução SARS-CoV-2. bioRxiv, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.21.307439

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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