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La estructura del coronavirus del palo y del pangolin vierte la luz en la evolución SARS-CoV-2

Los investigadores en la universidad de Tsinghua, Pekín, han conducto un estudio que ofrecía nuevos discernimientos posibles en la transmisión de la evolución y de las cruz-especies del coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente de la neumonía asiática responsable del pandémico actual de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19).

El análisis de las personas de las proteínas virales del pico encontradas en SARS-CoV-2 y dos coronaviruses estrechamente vinculados reveló diferencias en su capacidad de atar y de infectar las células huesped que podrían explicar porqué SARS-CoV-2 ha desarrollado una tan alta capacidad de la infección.  

Las personas determinaron residuos importantes en los dominios receptor-obligatorios del pico (RBDs) de SARS-CoV-2, del coronavirus RaTG13 del palo, y del coronavirus PCoV_GX del pangolin al cual sea la base de las diferencias en actividades de estas proteínas del pico y de su capacidad de atar y de infectar las células huesped.

Haber de imagen: 2630ben/Shutterstock
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Xinquan Wang y colegas sugiere que cinco residuos, particularmente, sean críticos a la evolución SARS-CoV-2 del pico RBD, debido al papel que desempeñan en habilitar el atascamiento apretado a la enzima angiotensina-que convierte 2 (hACE2) del receptor humano de la célula huesped.

“Estos resultados indican colectivamente que el atascamiento fuerte RBD-ACE2 y el muestreo conformacional eficiente de RBD están requeridos para la evolución de SARS-CoV-2 para ganar la infección muy eficiente,” escriben a las personas.

Una versión de la prueba preliminar del papel está disponible en el bioRxiv* del servicio, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

transmisión de las Cruz-especies de coronaviruses una amenaza en curso

Animal-a-humano (transmisión zoonótica) de coronaviruses representa una amenaza importante para la salud humana global, según lo evidenciado por la aparición coronavirus respiratorio del síndrome de SARS-CoV-1, de Oriente Medio (MERS-CoV), y SARS-CoV-2 durante las dos décadas pasadas.

Las pruebas actuales sugieren que semejantemente a SARS-CoV-1 y a MERS-CoV, SARS-CoV-2 originado probablemente en palos antes de desarrollar en ordenadores principal intermediarios y después de saltar a los seres humanos.

Coronavirus RaTG13, que fue descubierto en el palo de herradura, se ha determinado como distribución de la identidad más importante de la serie (96,2%) con SARS-CoV-2, de tal modo apuntando al origen probable de SARS-CoV-2 en palos.

Otro coronavirus malayo del pangolin (PCoV) determinado en Guangxi de China (GX) está también estrechamente vinculado a SARS-CoV-2. La secuencia de este virus, PCoV_GX del genoma, también ha indicado un de alto nivel de la identidad compartida de la serie (85,5%) con SARS-CoV-2.

Sobre todas las estructuras del RaTG13 y del PCoV_G 553 X clave las glicoproteínas. (a) Las estructuras totales de RaTG13 y de PCoV_GX clavan las glicoproteínas mostradas en la vista lateral (panel superior) y la visión superior (un panel más inferior). Tres monómeros del pico RaTG13 se colorean magentas, rojos, y azules, respectivamente; tres monómeros del pico de PCoV_GX son rosas fuertes coloreadas, verde y color cianita, respectivamente. Los mapas cryo-EM se muestran como superficie semitransparente. Las hachas trigonales se muestran como líneas discontinuas negras. Los segmentos visibles de cada monómero etiqueta por consiguiente. Las piezas del casquillo y del tallo son divididas por las líneas discontinuas grises. (b) Representación esquemática de los dominios estructurales del monómero del pico RaTG13. Los dominios de RaTG13 se muestran como cajas con la anchura relacionada con el largo de la serie de aminoácido. 562 el aminoácidos del comienzo y del extremo de cada segmento etiqueta. La posición sitios de los
Sobre todas las estructuras del RaTG13 y del PCoV_G 553 X clave las glicoproteínas. (a) Las estructuras totales de RaTG13 y de PCoV_GX clavan las glicoproteínas mostradas en la vista lateral (panel superior) y la visión superior (un panel más inferior). Tres monómeros del pico RaTG13 se colorean magentas, rojos, y azules, respectivamente; tres monómeros del pico de PCoV_GX son rosas fuertes coloreadas, verde y color cianita, respectivamente. Los mapas cryo-EM se muestran como superficie semitransparente. Las hachas trigonales se muestran como líneas discontinuas negras. Los segmentos visibles de cada monómero etiqueta por consiguiente. Las piezas del casquillo y del tallo son divididas por las líneas discontinuas grises. (b) Representación esquemática de los dominios estructurales del monómero del pico RaTG13. Los dominios de RaTG13 se muestran como cajas con la anchura relacionada con el largo de la serie de aminoácido. 562 el aminoácidos del comienzo y del extremo de cada segmento etiqueta. La posición sitios de los' de la hendidura S1/S2 y S2 es indicada por las tijeras. NTD, dominio de la N-terminal; CTD, dominio de la C-terminal; SD1, subdomain 1; SD2, subdomain 2; UH, hélice por aguas arriba; Punto de congelación, péptido de la fusión; CR, región que conecta; HR1, repetición 1 de la setena; CH, hélice central; BH, β-horquilla; SD3, representación esquemática del subdomain 3. (c) de los dominios estructurales del monómero del pico de PCoV_GX. Las abreviaturas de elementos son lo mismo que en los diagramas de la historieta del B. (d) que representan tres orientaciones del monómero del pico coloreado como en B y la C. Pues los monómeros del pico de RaTG13 y de PCoV_GX tienen estructuras extremadamente similares, así solamente el monómero del pico RaTG13 fue utilizado para mostrar la configuración detallada.

El papel que el trímero del pico desempeña en la transmisión de las cruz-especies

Como la estructura viral principal permitiendo a coronaviruses infectar las células huesped, el papel que la proteína del trímero del pico desempeña en la transmisión de las cruz-especies y la infección está de interés importante a los investigadores.

“Las glicoproteínas del pico de Coronavirus reconocen su receptor celular del ordenador principal y fusión mediata de la membrana para el asiento, de tal modo funcionando como la proteína más crítica del coronavirus de determinar la transmisión viral de la evolución y de las cruz-especies,” diga Wang y a los colegas.

Los estudios criogénicos de la microscopia electrónica (cryo-EM) han mostrado previamente que similar al trímero del pico de SARS-CoV-1, el trímero del pico SARS-CoV-2 necesita tener por lo menos un RBD en “encima” de la conformación para atar hACE2.

“Por lo tanto, un trímero del pico con el down de los tres RBDs está en un estado inactivo receptor-obligatorio, y el cambio conformacional por lo menos de un RBD “de hacia abajo” a “encima de los” interruptores el trímero del pico a un estado activo receptor-obligatorio,” explica a los investigadores.

¿Qué el estudio actual implicó?

Ahora, Wang y los colegas han determinado las estructuras cryo-EM de las proteínas del pico de picos de RaTG13 y de PCoV_GX y los han comparado al pico de SARS-CoV-2.

El análisis reveló que el RBDs de los picos de RaTG13 y de PCoV_GX se asemeja de cerca al del pico SARS-CoV-2.

Los tres RBDs los trímeros del pico de RaTG13 y de PCoV_GX estaban en “hacia abajo” la conformación, sugiriendo que este RBDs tiende a adoptar el estado inactivo receptor-obligatorio.

Sin embargo, al realizar la resonancia superficial del plasmón experimentan, los investigadores encontraron que el pico RBD de PCoV_GX exhibió una afinidad obligatoria similar para hACE2 a la SARS-CoV-2 del pico RBD. Al mismo tiempo, el RaTG13 RBD demostró un atascamiento lejos más débil hACE2.

Las variaciones en los residuos de RBD explicaron la variación

Después, las personas determinaron variaciones en seis residuos en el RBD que parecía explicar estas diferencias en hACE2 que ataba entre los tres virus.

Los residuos Y449, Q493, Q498, N501, y Y505 eran determinado importantes puesto que se agruparon para formar un remiendo en el SARS-CoV-2 RBD que obró recíprocamente fuertemente con hACE2.

El aminoácido también establecido claramente de los investigadores cambia en dos posiciones (Y449 y Y505) que ocurrieron solamente en RaTG13 el pico RBD y no el pico RBD, que de PCoV_GX los investigadores dicen puede explicar el atascamiento más débil de hACE2 por RaTG13.

“Proponemos más lejos que el remiendo que contiene los juegos Y449, Q493, Q498, N501, y Y505 un papel crítico en la evolución del SARS-CoV-2 RBD, ascendiendo especialmente el atascamiento apretado a hACE2 y afectando las afinidades diversas observadas entre los orthologs RBD y ACE2 en animales salvajes y domésticos,” escriba Wang y a colegas.

Las personas también determinaron tres sitios N-conectados del glycosylation en el pico RBD de RaTG13 y PCoV_GX, uno de los cuales (N370) no es un sitio del glycosylation en el pico RBD de SARS-CoV-2.

“La ausencia de glycans conectados a N370 puede contribuir al RBDs más flexible del pico SARS-CoV-2,” sugiera a los investigadores.

Dicen que esta hipótesis es soportada por otra demostración del estudio que la mutación de N165 en SARS-CoV-2 dio lugar a un aumento en “encima” de la conformación de RBDs, sugiriendo que los glycans sirven como elemento de mando conformacional del RBD.

¿Qué los autores concluyeron?

“Basó en todos estos resultados, proponemos que el atascamiento apretado RBD-hACE2 que observamos sea el factor más crítico de determinar la eficiencia variada del célula-asiento entre RaTG13, PCoV_GX, y SARS-COV-2,” diga a los investigadores.

“Esto y el down de RBD a “encima del” cambio conformacional ambos se requieren para la evolución de SARS-CoV-2 para ganar capacidad muy eficiente de la transmisión,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Fuente

Las estructuras de la glicoproteína del pico del coronavirus del palo y del pangolin de Wang X y otros ofrecen discernimientos en la evolución SARS-CoV-2. bioRxiv, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.21.307439

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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