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Les chercheurs vérifient le mécanisme moléculaire responsable des effets hypnotiques de la thalidomide

La thalidomide est un médicament avec plusieurs différents effets, l'un d'entre eux introduit le sommeil dans le cadre des insomnies. Dans une étude neuve, les chercheurs de l'université de Tsukuba ont découvert que la thalidomide exerce ses effets hypnotiques par des mécanismes distincts de ceux pour la tératogénéité notoire du médicament.

La thalidomide a été lancée sur le marché la première fois sous le nom commercial Contergan vers la fin des années 1950 en Europe à l'inquiétude, à l'insomnie, et à la nausée matinale de palan dans les femmes enceintes. Elle a été éventuellement retirée du marché à cause de ses effets tératogéniques, qui ont infâme mené au phocomelia, ou de défauts de forme sévères de membre.

Aujourd'hui, la thalidomide est employée comme médicament pour moduler le système immunitaire pour combattre hors circuit plusieurs types de cancer. Le mécanisme derrière les effets tératogéniques et immunomodulateurs de la thalidomide a été bien étudié, par lequel on lui ait montré que le médicament grippe au cereblon de protéine et bloque la voie cereblon-assistée d'ubiquitination.

Cette voie est importante pour la dégradation et le démontage des sous-ensembles spécifiques de protéines dans des cellules, et on s'attend à ce qu'ainsi son obstruction perturbe les mécanismes cellulaires variés de signalisation.

La thalidomide est un médicament puissant, pourtant controversé dû à son histoire. L'objectif de notre recherche était de vérifier le mécanisme moléculaire jusqu'à présent indéterminé responsable des effets hypnotiques de la thalidomide. »

Masashi Yanagisawa, auteur correspondant et professeur, université de Tsukuba

Pour atteindre leur objectif, les chercheurs demandés si l'ubiquitination cereblon-assisté est impliqué dans les effets hypnotiques de la thalidomide ou si la thalidomide agit indépendamment du cereblon d'exercer sommeil-induire des effets.

Les chercheurs ont traité la première fois les souris normales avec de la thalidomide, et ont enregistré l'électroencéphalographie (EEG) et l'électromyographie (EMG) pour vérifier si le médicament a exercé un effet sur le sommeil des animaux.

Les chercheurs ont constaté que la thalidomide a augmenté le sommeil non-REM (mouvement oculaire rapide) sans réduire le sommeil de rem. La réduction de sommeil de rem est l'un d'effets secondaires non désirés des sédatifs courants.

Les chercheurs ont alors conçu une souris de mutant chez laquelle la thalidomide n'a plus agi l'un sur l'autre avec le cereblon. La thalidomide a exercé les mêmes effets sur le sommeil des souris de mutant de cereblon comme sur celui des souris normales, proposant que des actes de thalidomide indépendamment du cereblon pour induire le sommeil (figure).

Pour corroborer ces découvertes, les chercheurs ont vérifié des voies moléculaires des anesthésiques et des sédatifs généraux connus chez des souris de mutant de normale et de cereblon, et constaté que la thalidomide a agi sur les mêmes neurones comme ces médicaments.

« Ce sont des résultats saisissants montrant comment la thalidomide induit le sommeil indépendamment de ses effets connus sur la voie tératogénique de cereblon. Nos découvertes pourraient être utiles en développant les médicaments hypnotiques comme une thalidomide nouveaux sans effets tératogéniques de la thalidomide, » dit professeur Yanagisawa.

Source:
Journal references:

Hirose, Y., et al. (2020) Hypnotic effect of thalidomide is independent of teratogenic ubiquitin/proteasome pathway. Proceedings of National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1917701117.