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Les analyses moléculaires peuvent stimuler des traitements efficaces pour les patients COVID-19

Les agents pathogènes viraux et bactériens utilisent les protéines pathogènes ou virulentes qui agissent l'un sur l'autre avec les objectifs de haute valeur à l'intérieur des cellules humaines, attaquant ce qui est connu comme interactome d'hôte. L'interactome d'hôte est la carte du réseau de toutes les interactions protéine-protéine à l'intérieur des cellules.

De tels réseaux ont été étudiés dans les organismes aussi divers que les centrales, les êtres humains et les ascarides lombricoïdes, et elles montrent une similitude aux réseaux sociaux comme des plans de route de Facebook ou de compagnie aérienne.

Dans Facebook, quelques gens auront un nombre important de liens d'ami, certains auront on, et une immense majorité aura beaucoup moins. De même, les compagnies aériennes ont quelques moyeux que beaucoup de passagers traversent sur le chemin à leurs destinations.

Les interactomes d'hôte montrent un numéro limité des moyeux à puissance élevée - ; là où une protéine a un grand nombre de liens - ; et un numéro limité des goulots d'étranglement importants, qui sont des sites avec un grand nombre de circuits courts à un noeud. Ce sont les objectifs clés pour des agents pathogènes car elles recherchent à saisir le contrôle de la cellule infectée, ainsi il peut refaire l'installation électrique le flux de données des cellules et entraîner la maladie.

L'université de l'Alabama aux chercheurs de Birmingham, aboutie par Shahid Mukhtar, Ph.D., professeur agrégé de biologie dans l'université d'UAB des arts et sciences, ont maintenant établi un interactome qui comprend l'interactome poumon-épithélial d'hôte de cellules intégré avec un interactome SARS-CoV-2.

L'application des outils d'analyse de biologie de réseau à cet interactome human/SARS-CoV-2 a indiqué les mécanismes moléculaires potentiels de la pathogénie pour SARS-CoV-2, le virus responsable de la pandémie COVID-19.

La recherche d'UAB, publiée dans l'iScience de tourillon, recensé 33 objectifs SARS-CoV-2 thérapeutiques de haute valeur, qui sont probablement impliqués dans l'entrée, la prolifération et la survie virales pour déterminer l'infection et pour faciliter la progression de la maladie. Ces analyses moléculaires peuvent stimuler des traitements efficaces, utilisant des combinaisons des médicaments existants, pour des patients avec COVID-19.

Jusqu'ici en 2019, le virus SARS-CoV-2 a détruit presque 1 million de personnes mondiaux et 200.000 aux Etats-Unis.

Les chercheurs d'UAB ont pris beaucoup de mesures pour produire de l'interactome de Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, ou CSI, qui était le point de départ pour leurs analyses de biologie de réseau.

Ils ont commencé d'un interactome humain complet des interactions protéine-protéine en 2015 expérimental validées, en ligne posté, et puis curated manuellement d'autres interactions protéine-protéine de quatre études suivantes d'interactome. L'interactome humain donnant droit a contenu 18.906 noeuds et 444.633" affile » - ; la condition pour les tiges entre les noeuds de protéine.

De deux 2020 études, les chercheurs ont compilé une liste approfondie de 394 protéines d'hôte qui agissent l'un sur l'autre avec le coronavirus humain nouveau ; ces protéines d'hôte étaient les protéines SARS-CoV-2 de interaction appelées, ou les petites gorgées.

Les petites gorgées ont compris 332 protéines humaines liées aux peptides de SARS-CoV-2 et 62 protéines d'hôte agissant l'un sur l'autre avec les facteurs viraux d'autres coronaviruses humains, y compris SARSCoV et MERS-CoV, les causes du radar à ouverture synthétique et du MERS, qui pourraient également faciliter comprendre la pathogénie moléculaire de SARS-CoV-2

En questionnant ces 394 petites gorgées dans l'interactome humain, elles ont produit d'un sous-réseau de 12.852 noeuds et de 84.100 arêtes qui ont couvert les premiers et deuxièmes voisins des 373 petites gorgées.

En conclusion, elles ont filtré ces interactions dans le cadre des modifications temporelles pendant l'infection COVID-19, utilisant un transcriptome temporel à haute résolution dérivé des cellules épithéliales humaines cultivées de voie aérienne, ou Calu-3, traité avec SARSCoV et SARS-CoV-2 au fil du temps.

Intégrer cette caractéristique de l'expression Calu-3 avec le sous-réseau Protocole SIP-dérivé d'interaction protéine-protéine a eu un interactome de Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, ou le CSI, qui a contenu 214 petites gorgées agissant l'un sur l'autre avec leurs premiers et deuxièmes voisins, et en formant un réseau de 4.176 noeuds et de 18.630 arêtes.

Le CSI a eu une distribution de diplôme en droit de pouvoir avec quelques noeuds hébergeant la connectivité accrue comparée à un réseau fait au hasard, et les propriétés présentées ainsi d'un réseau écaille écaille, assimilées à l'autre, interactomes humain-viraux précédemment produits.

Le CSI robuste et de haute qualité était alors encore utilisé pour des analyses architecturales et fonctionnelles réseau-facilitées de voie.

L'analyse topologique d'enrichissement de groupement et de voie a prouvé que les attaques virales SARS-CoV-2 les noeuds centraux du réseau hôte-viral qui participent aux voies fonctionnelles de faisceau. Les analyses de rôle central de réseau ont découvert 33 objectifs SARS-CoV-2 de haute valeur pour la pharmacothérapie possible ; ces objectifs sont probablement impliqués dans l'entrée, la prolifération et la survie virales pour déterminer l'infection et pour faciliter la progression de la maladie.

Un cadre de modélisation probabiliste a élucidé les circuits de réglementation critiques et les événements moléculaires ayant trait à COVID-19, en particulier aux réactions et à la cytokine de modification d'hôte fulminent.

En résumé, notre topologie du réseau intégratrice analyse nous a aboutis à élucider les mécanismes moléculaires et les voies fondamentaux de la pathogénie SARS-CoV-2. »

Shahid Mukhtar, Ph.D., professeur agrégé, Service de Biologie, université de l'Alabama à l'université de Birmingham des arts et sciences

Le laboratoire de Mukhtar continue à travailler sur le médicament et l'artificial intelligence de réseau de lutter COVID-19 et d'autres maladies inflammatoires humaines.

les Co-premiers auteurs de l'étude, « cadre intégrateur de biologie de réseau élucide des mécanismes moléculaires de la pathogénie SARS-CoV-2, » sont des étudiants de troisième cycle Nilesh Kumar et Bharat Mishra, Service de Biologie d'UAB.

Source:
Journal reference:

Kumar, N., et al. (2020) Integrative Network Biology Framework Elucidates Molecular Mechanisms of SARS-CoV-2 Pathogenesis. iScience. doi.org/10.1016/j.isci.2020.101526.