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Le comprensioni molecolari possono promuovere le efficaci terapie per i pazienti COVID-19

Gli agenti patogeni virali e batterici maneggiano le proteine patogene o virulente che interagiscono con gli obiettivi d'alto valore dentro le cellule umane, attaccanti che cosa è conosciuto come il interactome ospite. Il interactome ospite è la mappa di rete di tutte le interazioni della proteina-proteina dentro le celle.

Tali reti sono state studiate negli organismi diversi come gli impianti, gli esseri umani e gli ascaridi ed essi mostrano una similarità alle reti sociali come le mappe di itinerario di linea aerea o di Facebook.

In Facebook, alcuna gente avrà un gran numero delle connessioni dell'amico, alcune avranno molti e una vasta maggioranza avrà molto meno. Similmente, le linee aeree hanno alcuni hub che molti passeggeri attraversano sul modo alle loro destinazioni.

I interactomes ospite mostrano un numero limitato dei hub ad alta potenza -; dove una proteina ha tantissime connessioni -; e un numero limitato dei gravi ostacoli importanti, che sono siti con tantissimi percorsi di scarsità ad un vertice. Questi sono obbiettivi chiave per gli agenti patogeni poichè cercano di afferrare il controllo della cella infettata, in modo da può riavvolgere il flusso di informazione delle cellule e causare la malattia.

L'università di Alabama ai ricercatori di Birmingham, piombo da Shahid Mukhtar, Ph.D., professore associato di biologia nell'istituto universitario di UAB delle arti e scienze, ora ha sviluppato un interactome che comprende il interactome polmone-epiteliale ospite delle cellule integrato con un interactome SARS-CoV-2.

Applicando gli strumenti di analisi di biologia della rete a questo interactome human/SARS-CoV-2 ha rivelato i meccanismi molecolari potenziali della patogenesi per SARS-CoV-2, il virus responsabile della pandemia COVID-19.

La ricerca di UAB, pubblicata nel iScience del giornale, ha identificato 33 obiettivi terapeutici d'alto valore SARS-CoV-2, che possibilmente sono compresi nell'entrata, nella proliferazione e nella sopravvivenza virali per stabilire l'infezione e facilitare la progressione di malattia. Queste comprensioni molecolari possono promuovere le efficaci terapie, facendo uso delle combinazioni di droghe attuali, per i pazienti con COVID-19.

Finora nel 2019, il virus SARS-CoV-2 ha ucciso quasi 1 milione di persone universalmente e 200.000 negli Stati Uniti.

I ricercatori di UAB hanno catturato molte misure per generare il interactome di Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, o CSI, che era il punto di partenza per le loro analisi di biologia della rete.

Hanno cominciato da un interactome umano completo delle interazioni sperimentalmente convalidate della proteina-proteina, hanno inviato online nel 2015 e poi manualmente curated altre interazioni della proteina-proteina da quattro studi successivi del interactome. Il interactome umano risultante ha contenuto 18.906 vertici e 444.633" orla„ -; il termine per i collegamenti fra i vertici della proteina.

Da due 2020 studi, i ricercatori hanno compilato una lista esauriente di 394 proteine ospite che interagiscono con il coronavirus umano novello; queste proteine ospite sono state chiamate proteine d'interazione SARS-CoV-2, o sorsate.

Le sorsate hanno incluso 332 proteine umane connesse con i peptidi di SARS-CoV-2 e 62 proteine ospite che interagiscono con i fattori virali di altri coronaviruses umani, compresi SARSCoV e MERS-CoV, le cause del SAR e di MERS, in grado di anche aiutare la comprensione della patogenesi molecolare di SARS-CoV-2

Interrogando queste 394 sorsate nel interactome umano, hanno generato una sottorete di 12.852 vertici e di 84.100 barriere che hanno coperto i primi e secondi vicini delle 373 sorsate.

Per concludere, hanno filtrato queste interazioni nel contesto dei cambiamenti temporali durante l'infezione COVID-19, facendo uso di un transcriptome temporale ad alta definizione derivato dalle celle epiteliali coltivate della galleria di ventilazione umana, o Calu-3, trattato col passare del tempo con SARSCoV e SARS-CoV-2.

L'integrazione dei questi dati di espressione Calu-3 con la sottorete Sorsata-derivata di interazione della proteina-proteina ha provocato un interactome di Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, o CSI, che ha contenuto 214 sorsate che interagiscono con i loro primi e secondi vicini e la formazione della rete di 4.176 vertici e di 18.630 barriere.

CSI ha avuto una distribuzione di grado di legge esponenziale con alcuni vertici che harboring la connettività aumentata confrontata ad una rete casuale e beni così presentati di una rete disgaggia disgaggio, simili all'altro, interactomes umano-virali precedentemente generati.

CSI robusto e di alta qualità era poi più ancora utilizzato per le analisi architettoniche e funzionali rete-aiutate di via.

L'analisi topologica di arricchimento in via ed in raggruppamento ha indicato che il virus SARS-CoV-2 attacca i vertici centrali della rete host-virale che partecipano alle vie funzionali di memoria. Le analisi di centralità della rete hanno scoperto 33 obiettivi d'alto valore SARS-CoV-2 per la terapia farmacologica possibile; questi obiettivi possibilmente sono compresi nell'entrata, nella proliferazione e nella sopravvivenza virali per stabilire l'infezione e facilitare la progressione di malattia.

Una struttura modellante probabilistica ha delucidato i circuiti regolatori critici e gli eventi molecolari pertinente a COVID-19, specialmente alle risposte ed alla citochina di modificazione ospite infuriano.

Riassumendo, la nostra topologia della rete integrante analizza piombo noi delucidare i meccanismi e le vie molecolari di fondo della patogenesi SARS-CoV-2.„

Shahid Mukhtar, Ph.D., professore associato, dipartimento di biologia, università di Alabama all'istituto universitario di Birmingham delle arti e scienze

Il laboratorio di Mukhtar continua a lavorare alla medicina della rete ed all'intelligenza artificiale combattere COVID-19 ed altre malattie infiammatorie umane.

i Co-primi autori dello studio, “struttura integrante di biologia della rete delucida i meccanismi molecolari della patogenesi SARS-CoV-2,„ sono dottorandi Nilesh Kumar e Bharat Mishra, dipartimento di UAB di biologia.

Source:
Journal reference:

Kumar, N., et al. (2020) Integrative Network Biology Framework Elucidates Molecular Mechanisms of SARS-CoV-2 Pathogenesis. iScience. doi.org/10.1016/j.isci.2020.101526.