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As introspecções moleculars podem promover terapias eficazes para os pacientes COVID-19

Os micróbios patogénicos virais e bacterianos wield as proteínas patogénicos ou virulentos que interagem com os alvos valiosos dentro das pilhas humanas, atacando o que é sabido como o interactome do anfitrião. O interactome do anfitrião é o mapa de rede de todas as interacções da proteína-proteína dentro das pilhas.

Tais redes foram estudadas nos organismos tão diversos como as plantas, os seres humanos e as lombrigas, e mostram uma similaridade às redes sociais como mapas de rota de Facebook ou de linha aérea.

Em Facebook, alguns povos terão um grande número de conexões do amigo, alguns terão muitos, e uma grande maioria terá muito menos. Similarmente, as linhas aéreas têm alguns cubos que muitos passageiros passam completamente na maneira a seus destinos.

Os interactomes do anfitrião mostram um número limitado de cubos potentes -; onde uma proteína tem um grande número conexões -; e um número limitado de gargalos importantes, que são locais com um grande número trajectos curtos a um nó. Estes são alvos chaves para os micróbios patogénicos porque procuram apreender o controle da pilha contaminada, assim que pode rewire a circulação da informação da pilha e causar a doença.

A universidade de Alabama em pesquisadores de Birmingham, conduzida por Shahid Mukhtar, Ph.D., professor adjunto da biologia na faculdade de UAB das artes e ciências, tem construído agora um interactome que incluísse o interactome pulmão-epitelial do anfitrião da pilha integrado com um interactome SARS-CoV-2.

Aplicar ferramentas de análise da biologia da rede a este interactome human/SARS-CoV-2 revelou mecanismos moleculars potenciais da patogénese para SARS-CoV-2, o vírus responsável para a pandemia COVID-19.

A pesquisa de UAB, publicada no iScience do jornal, identificou 33 alvos SARS-CoV-2 terapêuticos valiosos, que são envolvidos possivelmente na entrada viral, na proliferação e na sobrevivência para estabelecer a infecção e facilitar a progressão da doença. Estas introspecções moleculars podem promover terapias eficazes, usando combinações de drogas existentes, para pacientes com o COVID-19.

Até agora em 2019, o vírus SARS-CoV-2 matou quase 1 milhões de pessoas no mundo inteiro e 200.000 nos Estados Unidos.

Os pesquisadores de UAB tomaram muitas etapas para gerar o interactome de Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, ou CSI, que era o ponto de partida para suas análises da biologia da rede.

Começaram de um interactome humano detalhado de interacções experimental validadas da proteína-proteína, afixaram em linha em 2015, e então curated manualmente outras interacções da proteína-proteína de quatro estudos subseqüentes do interactome. O interactome humano resultante conteve 18.906 nós e 444.633" afiam” -; o termo para as relações entre nós da proteína.

De dois 2020 estudos, os pesquisadores compilaram uma lista exaustiva de 394 proteínas do anfitrião que interagem com o coronavirus humano novo; estas proteínas do anfitrião foram chamadas as proteínas SARS-CoV-2 de interacção, ou os sorvos.

Os sorvos incluíram 332 proteínas humanas associadas com os peptides de SARS-CoV-2 e 62 proteínas do anfitrião que interagem com os factores virais de outros coronaviruses humanos, incluindo SARSCoV e MERS-CoV, as causas do SARS e do MERS, que poderiam igualmente ajudar a compreender a patogénese molecular de SARS-CoV-2

Perguntando estes 394 sorvos no interactome humano, geraram uma sub-rede de 12.852 nós e de 84.100 bordas que cobriram primeiros e segundos vizinhos dos 373 sorvos.

Finalmente, filtraram estas interacções no contexto de mudanças temporais durante a infecção COVID-19, usando um transcriptome temporal de alta resolução derivado das pilhas epiteliais cultivadas da via aérea humana, ou Calu-3, tratado com o SARSCoV e o SARS-CoV-2 ao longo do tempo.

Integrar estes dados da expressão Calu-3 com a sub-rede Sorvo-derivada da interacção da proteína-proteína conduziu a um interactome de Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, ou ao CSI, que conteve 214 sorvos que interagem com seus primeiros e segundos vizinhos, e a formar uma rede de 4.176 nós e de 18.630 bordas.

O CSI teve uma distribuição do diploma de direito da potência com alguns nós que abrigam a conectividade aumentada comparada a uma rede aleatória, e as propriedades assim exibidas de uma rede escala-livre, similares às outro, interactomes humano-virais previamente gerados.

O CSI robusto, de alta qualidade era então mais adicional utilizado para análises arquitectónicas e funcionais rede-ajudadas do caminho.

A análise topológica do enriquecimento da aglomeração e do caminho mostrou que o vírus SARS-CoV-2 ataca os nós centrais da rede anfitrião-viral que participam em caminhos funcionais do núcleo. As análises da centralidade da rede descobriram 33 alvos SARS-CoV-2 valiosos para o farmacoterapia possível; estes alvos são envolvidos possivelmente na entrada viral, na proliferação e na sobrevivência para estabelecer a infecção e facilitar a progressão da doença.

Uma estrutura de modelagem probabilística explicou circuitos reguladores críticos e os eventos moleculars pertinentes a COVID-19, particularmente as respostas e o cytokine de alteração do anfitrião atacam.

Em resumo, nossa topologia de rede integrative analisa conduziu-nos explicar os mecanismos e os caminhos moleculars subjacentes da patogénese SARS-CoV-2.”

Shahid Mukhtar, Ph.D., professor adjunto, departamento de biologia, universidade de Alabama na faculdade de Birmingham das artes e ciências

O laboratório de Mukhtar continua a trabalhar na medicina da rede e na inteligência artificial lutar COVID-19 e outras doenças inflamatórios humanas.

os Co-primeiros autores do estudo, “estrutura Integrative da biologia da rede explicam mecanismos moleculars da patogénese SARS-CoV-2,” são alunos diplomados Nilesh Kumar e Bharat Mishra, departamento de UAB da biologia.

Source:
Journal reference:

Kumar, N., et al. (2020) Integrative Network Biology Framework Elucidates Molecular Mechanisms of SARS-CoV-2 Pathogenesis. iScience. doi.org/10.1016/j.isci.2020.101526.