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Los discernimientos moleculares pueden fomentar las terapias efectivas para los pacientes COVID-19

Los patógeno virales y bacterianos manejan las proteínas patógenas o virulentas que obran recíprocamente con los objetivos de alto valor dentro de las células humanas, atacando qué se conoce como el interactome del ordenador principal. El interactome del ordenador principal es el mapa de red de todas las acciones recíprocas de la proteína-proteína dentro de las células.

Tales redes se han estudiado en los organismos tan diversos como las instalaciones, los seres humanos y los ascárides, y ellas muestran una semejanza a las redes sociales como mapas de ruta de Facebook o de la línea aérea comercial.

En Facebook, algunas personas tendrán un gran número de conexiones del amigo, algunas tendrán muchos, y una gran mayoría tendrá mucho menos. Semejantemente, las líneas aéreas comerciales tienen algunos cubos que muchos pasajeros pasen a través en la manera a sus destinos.

Los interactomes del ordenador principal muestran un número limitado de cubos de alto poder -; donde una proteína tiene un gran número de conexiones -; y un número limitado de atascamientos importantes, que son sitios con un gran número de caminos cortos a un nodo. Éstos son objetivos dominantes para los patógeno pues intentan coger el mando de la célula infectada, así que puede telegrafiar de nuevo el flujo de información de la célula y causar enfermedad.

La universidad de Alabama en los investigadores de Birmingham, llevada por Shahid Mukhtar, Ph.D., profesor adjunto de la biología en la universidad de UAB de artes y las ciencias, ahora ha construido un interactome que incluye el interactome pulmón-epitelial del ordenador principal de la célula integrado con un interactome SARS-CoV-2.

La aplicación de las herramientas de análisis de la biología de la red a este interactome human/SARS-CoV-2 ha revelado mecanismos moleculares potenciales de la patogenesia para SARS-CoV-2, el virus responsable del pandémico COVID-19.

La investigación de UAB, publicada en el iScience del gorrón, determinó 33 objetivos terapéuticos de alto valor SARS-CoV-2, que están implicados posiblemente en asiento, la proliferación y la supervivencia virales para establecer la infección y para facilitar la progresión de la enfermedad. Estos discernimientos moleculares pueden fomentar terapias efectivas, usando combinaciones de drogas existentes, para los pacientes con COVID-19.

Hasta ahora en 2019, el virus SARS-CoV-2 ha matado casi 1 millones de personas de por todo el mundo y a 200.000 en los Estados Unidos.

Los investigadores de UAB tomaron muchas medidas para generar el interactome de Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, o CSI, que era el punto de partida para sus análisis de la biología de la red.

Comenzaron de un interactome humano completo de las acciones recíprocas experimental validadas de la proteína-proteína, asentaron en línea en 2015, y después curated manualmente otras acciones recíprocas de la proteína-proteína a partir de cuatro estudios subsiguientes del interactome. El interactome humano resultante contuvo 18.906 nodos y 444.633" orla” -; el término para los eslabones entre los nodos de la proteína.

A partir de dos 2020 estudios, los investigadores compilaron un filete exhaustivo de 394 proteínas del ordenador principal que obran recíprocamente con el coronavirus humano nuevo; estas proteínas del ordenador principal fueron llamadas las proteínas que obraban recíprocamente SARS-CoV-2, o los sorbos.

Los sorbos incluyeron 332 proteínas humanas asociadas a los péptidos de SARS-CoV-2 y 62 proteínas del ordenador principal que obraban recíprocamente con los factores virales de otros coronaviruses humanos, incluyendo SARSCoV y MERS-CoV, las causas del SARS y de MERS, que podrían también ayudar a entender la patogenesia molecular de SARS-CoV-2

Preguntando estos 394 sorbos en el interactome humano, generaron un red secundario de 12.852 nodos y de 84.100 filos que revistieron a los primeros y segundos vecinos de los 373 sorbos.

Finalmente, filtraron estas acciones recíprocas en el contexto de cambios temporales durante la infección COVID-19, usando un transcriptome temporal de alta resolución derivado de las células epiteliales cultivadas de la aerovía humana, o Calu-3, tratado con SARSCoV y SARS-CoV-2 en un cierto plazo.

La integración de estos datos de la expresión Calu-3 con el red secundario Sorbo-derivado de la acción recíproca de la proteína-proteína dio lugar a un interactome de Calu-3-specific human-SARS-CoV-2, o a CSI, que contuvo 214 sorbos que obraban recíprocamente con sus primeros y segundos vecinos, y a formar una red de 4.176 nodos y de 18.630 filos.

CSI tenía una distribución de la licenciatura de derecho de la potencia con algunos nodos que abrigaban la conectividad creciente comparada a una red al azar, y propiedades así exhibidas de una red escala-libre, similares a la otra, interactomes humano-virales previamente generados.

CSI robusto, de alta calidad era entonces más futuro utilizado para los análisis arquitectónicos y funcionales red-ayudados del camino.

El análisis topológico del enriquecimiento del agrupamiento y del camino mostró que el virus SARS-CoV-2 ataca los nodos centrales de la red ordenador principal-viral que participan en caminos funcionales de la base. Los análisis del centralismo de la red descubrieron 33 objetivos de alto valor SARS-CoV-2 para la medicación posible; estos objetivos están implicados posiblemente en asiento, la proliferación y la supervivencia virales para establecer la infección y para facilitar la progresión de la enfermedad.

Un marco de modelado de probabilidad aclaró el conjunto de circuitos regulador crítico y las acciones moleculares en relación con COVID-19, determinado las reacciones y el cytokine de modificación del ordenador principal asaltan.

En resumen, nuestra topología de red integrante analiza nos llevó a aclarar los mecanismos y los caminos moleculares subyacentes de la patogenesia SARS-CoV-2.”

Shahid Mukhtar, Ph.D., profesor adjunto, departamento de la biología, universidad de Alabama en la universidad de Birmingham de artes y ciencias

El laboratorio de Mukhtar continúa trabajar en remedio de la red e inteligencia artificial de luchar COVID-19 y otras enfermedades inflamatorias humanas.

los Co-primeros autores del estudio, “marco integrante de la biología de la red aclaran mecanismos moleculares de la patogenesia SARS-CoV-2,” son estudiantes de tercer ciclo Nilesh Kumar y Bharat Mishra, departamento de UAB de la biología.

Source:
Journal reference:

Kumar, N., et al. (2020) Integrative Network Biology Framework Elucidates Molecular Mechanisms of SARS-CoV-2 Pathogenesis. iScience. doi.org/10.1016/j.isci.2020.101526.