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La variante genetica protettiva malattia-associata di Alzheimer migliora le funzioni chiave delle celle immuni

I nuovi studi intrapresi dai ricercatori all'università di Finlandia orientale hanno trovato che la variante genetica di PLCG2-P522R, che protegge dal morbo di Alzheimer, migliora parecchie funzioni chiave delle celle immuni. I risultati ottenuti in studio evidenziano l'importanza delle celle immuni come obiettivo dello sviluppo futuro di nuove terapie per il morbo di Alzheimer.

Il morbo di Alzheimer è il modulo più comune di demenza con più di 40 milione genti influenzate universalmente.

A questo giorno, non ci sono terapie attuali per l'efficace prevenzione o trattamento della malattia. Molti geni malattia-associati del rischio di Alzheimer recentemente identificato sono espressi preferenziale o esclusivamente nel microglia, le celle immuni del cervello.

Gli studi intrapresi in collaborazione con l'università di Finlandia orientale e dell'istituto tedesco di DZNE hanno studiato il ruolo della variante genetica microglia-specifica di Plcg2-P522R nel morbo di Alzheimer ed hanno trovato che migliorano parecchie funzioni cella-specifiche immuni. I risultati sono stati pubblicati nel giornale molecolare di Neurodegeneration.

Uno studio genoma di ampiezza di associazione dal 2017, che ha incluso un gruppo finlandese dei pazienti del morbo di Alzheimer e dei comandi sani, ha identificato i luoghi malattia-associati del rischio di Alzheimer in tre geni, TREM2, ABI3 e PLCG2, che pricipalmente sono espressi nel microglia.

Parecchie varianti genetiche del gene TREM2 sono state trovate per aumentare il rischio per il morbo di Alzheimer. Queste varianti TREM2 piombo ad una perdita parziale di funzione del ricevitore ed alterano l'attivazione di microglia.

Di conseguenza, la rimozione di β-amiloide, che si accumula nel cervello durante il morbo di Alzheimer, è diminuita. Recentemente, è stato indicato che l'enzima di gamma 2 della fosfolipasi C (PLCγ2) è compreso nella via di segnalazione iniziata da TREM2. La variante di PLCG2-P522R diminuisce il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer, ma i sui effetti sulle funzioni delle cellule immuni precedentemente non sono stati descritti.

È interessante come parecchi geni malattia-associati del rischio di Alzheimer pregiudicano le funzioni microglial delle cellule con la stessa via di segnalazione. Mostra che quello mirare a questa via ed alle funzioni cellulari regolamenta può avere potenziale terapeutico significativo in futuro.

Il Mari Takalo, ricercatore postdottorale, istituto di biomedicina, che università di Finlandia orientale

La variante protettiva sensibilizza ed attiva le celle immuni

Per questo studio, un modello del mouse che porta la variante genetica di Plcg2-P522R è stato sviluppato facendo uso del gene CRISPR-Cas9 che modifica la tecnica in collaborazione con il gruppo di ricerca del professor tedesco Christian Haass all'istituto di DZNE.

I ricercatori hanno trovato che la variante di Plcg2-P522R aumenta l'attività dell'enzima PLCγ2 e migliora l'attuabilità delle cellule, l'attività fagocitica e la risposta immunitaria in macrofagi periferici come pure in celle microglia del tipo di.

I risultati sono in conformità con uno studio recentemente pubblicato in cui l'eliminazione del gene PLCG2 in celle microglial prodotte dalle cellule staminali indotte da umana ha avuta di fronte agli effetti.

“È intrigante che risultati generati dalle celle delle origini differenti che sono state esposte ai metodi differenti di modifica genetica, tutto il punto in una simile direzione.

Sebbene questo sia appena l'inizio della ricerca relativo al ruolo di PLCγ2 nel contesto del morbo di Alzheimer, questi risultati incoraggiano per continuare con ulteriori studi,„ il ricercatore Rebekka Wittrahm della fase iniziale dice.

Lo studio egualmente ha esaminato gli effetti della variante protettiva di Plcg2-P522R nel cervello dei mouse. I cambiamenti osservati sia nell'analisi di espressione del RNA che nello studio della rappresentazione dell'ANIMALE DOMESTICO che misurano l'attività microglial delle cellule suggeriscono l'attività microglial aumentata delle cellule in mouse di Plcg2-P522R.

“Le celle di Microglial con la modifica genetica protettiva sembrano essere più sensibili ai vari stimoli ambientali e così, può diventare più efficiente ad eliminare nocivo materiale al cervello, quale β-amiloide. Ulteriore ricerca è necessaria scoprire esattamente come le celle microglial sensibilizzate reagiscono in presenza dei cambiamenti in relazione con la malattia di Alzheimer nel cervello di invecchiamento,„ Takalo riassume.

“È chiave che possiamo studiare il ruolo dei geni connessi completamente con il morbo di Alzheimer all'università di Finlandia orientale, dall'identificazione del gene di rischio ad ulteriori studi funzionali nei modelli animali ed in gruppi pazienti,„ dice il professor Mikko Hiltunen, che conduce il gruppo di ricerca.

Source:
Journal reference:

Takalo, M., et al. (2020) The Alzheimer’s disease-associated protective Plcγ2-P522R variant promotes immune functions. Molecular Neurodegeneration. doi.org/10.1186/s13024-020-00402-7.