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A variação genética protectora doença-associada de Alzheimer aumenta as funções chaves de pilhas imunes

Um estudo novo conduzido por pesquisadores na universidade de Finlandia oriental encontrou que a variação genética de PLCG2-P522R, que protege contra a doença de Alzheimer, aumenta diversas funções chaves de pilhas imunes. Os resultados obtidos no estudo destacam a importância de pilhas imunes como um alvo da revelação futura de terapias novas para a doença de Alzheimer.

A doença de Alzheimer é o formulário o mais comum da demência com os mais de 40 milhão povos afetados no mundo inteiro.

Até hoje, não há nenhuma terapia existente para a prevenção ou o tratamento eficaz da doença. Muitos genes doença-associados do risco de Alzheimer recentemente identificado são expressados preferencial ou exclusivamente no microglia, as pilhas imunes do cérebro.

Um estudo conduzido em colaboração com a universidade de Finlandia oriental e do instituto alemão de DZNE investigou o papel da variação genética microglia-específica de Plcg2-P522R na doença de Alzheimer e encontrou que aumenta diversas funções pilha-específicas imunes. Os resultados foram publicados no jornal molecular de Neurodegeneration.

Um estudo genoma-largo da associação desde 2017, que incluísse uma coorte finlandesa de pacientes da doença de Alzheimer e de controles saudáveis, identificou locus doença-associados do risco de Alzheimer em três genes, TREM2, ABI3 e PLCG2, que são expressados principalmente no microglia.

Diversas variações genéticas do gene TREM2 foram encontradas para aumentar o risco para a doença de Alzheimer. Estas variações TREM2 conduzem a uma perda parcial de função do receptor e danificam a activação do microglia.

Conseqüentemente, a remoção do β-amyloid, que acumula no cérebro durante a doença de Alzheimer, é reduzida. Recentemente, mostrou-se que a enzima da gama 2 do phospholipase C (PLCγ2) está envolvida no caminho da sinalização iniciado por TREM2. A variação de PLCG2-P522R reduz o risco de desenvolver a doença de Alzheimer, mas seus efeitos em funções da pilha imune não têm sido descritos previamente.

É interessante como diversos genes doença-associados do risco de Alzheimer afectam funções microglial da pilha com o mesmo caminho da sinalização. Mostra que isso visar este caminho e as funções que celulares regula pode ter o potencial terapêutico significativo no futuro.

Mari Takalo, pesquisador pos-doctoral, instituto da biomedicina, universidade de Finlandia oriental

A variação protectora sensibiliza e activa pilhas imunes

Para este estudo, um modelo do rato que leva a variação genética de Plcg2-P522R foi desenvolvido usando o gene CRISPR-Cas9 que edita a técnica em colaboração com o grupo de investigação de professor alemão Cristão Haass no instituto de DZNE.

Os pesquisadores encontraram que a variação de Plcg2-P522R aumenta a actividade de enzima PLCγ2 e aumenta a viabilidade da pilha, a actividade phagocytic, e a resposta imune em macrófagos periféricos assim como dentro microglia-como pilhas.

Os resultados são na linha de um estudo recentemente publicado em que o supressão do gene PLCG2 nas pilhas microglial produzidas das células estaminais humano-induzidas teve oposto aos efeitos.

“É intrigante que os resultados gerados das pilhas das origens diferentes que foram expor aos métodos diferentes da alteração genética, todo o ponto em um sentido similar.

Embora este seja apenas o começo da pesquisa relativo ao papel de PLCγ2 no contexto da doença de Alzheimer, estes resultados incentivam para continuar com estudos mais adicionais, da” o pesquisador Rebekka Wittrahm fase inicial diz.

O estudo igualmente olhou os efeitos da variação protectora de Plcg2-P522R no cérebro dos ratos. As mudanças observadas na análise da expressão do RNA e no estudo da imagem lactente do ANIMAL DE ESTIMAÇÃO que medem a actividade microglial da pilha sugerem a actividade microglial aumentada da pilha em ratos de Plcg2-P522R.

De “as pilhas Microglial com a alteração genética protectora parecem ser mais sensíveis aos vários estímulos ambientais e assim, pode tornar-se mais eficiente em remover prejudicial material ao cérebro, tal como o β-amyloid. Uma pesquisa mais adicional é necessário encontrar exactamente como as pilhas microglial sensibilizadas reagem na presença das mudanças doença-relacionadas de Alzheimer no cérebro do envelhecimento,” Takalo resume.

“É giratório que nós podemos estudar o papel dos genes associados com a doença de Alzheimer detalhada na universidade de Finlandia oriental, da identificação do gene do risco aos estudos funcionais mais adicionais nos modelos animais e em coortes pacientes,” diz o professor Mikko Hiltunen, que encabeça o grupo de investigação.

Source:
Journal reference:

Takalo, M., et al. (2020) The Alzheimer’s disease-associated protective Plcγ2-P522R variant promotes immune functions. Molecular Neurodegeneration. doi.org/10.1186/s13024-020-00402-7.