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La variante genética protectora enfermedad-asociada de Alzheimer aumenta las funciones dominantes de células inmunes

Un nuevo estudio conducto por los investigadores en la universidad de Finlandia del este encontró que la variante genética de PLCG2-P522R, que protege contra enfermedad de Alzheimer, aumenta varias funciones dominantes de células inmunes. Los resultados obtenidos en el estudio destacan la importancia de células inmunes como objetivo del revelado futuro de las nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de la demencia con más de 40 millones de personas afectadas por todo el mundo.

Hasta el día de hoy, no hay terapias existentes para la prevención o el tratamiento efectiva de la enfermedad. Muchos genes enfermedad-asociados del riesgo de Alzheimer recientemente determinado se expresan preferencial o exclusivamente en el microglia, las células inmunes del cerebro.

Un estudio conducto en colaboración con la universidad de Finlandia del este y del instituto alemán de DZNE investigó el papel de la variante genética microglia-específica de Plcg2-P522R en enfermedad de Alzheimer y encontró que aumenta varias funciones célula-específicas inmunes. Los resultados fueron publicados en el gorrón molecular de Neurodegeneration.

Un estudio genoma-ancho de la asociación a partir de 2017, que incluyó una cohorte finlandesa de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer y de los mandos sanos, determinó los lugares geométricos enfermedad-asociados del riesgo de Alzheimer en tres genes, TREM2, ABI3 y PLCG2, que se expresan principal en microglia.

Varias variantes genéticas del gen TREM2 se han encontrado para aumentar el riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Estas variantes TREM2 llevan a una baja parcial de la función del receptor y empeoran la activación del microglia.

Por lo tanto, el retiro del β-amiloide, que acumula en el cerebro durante enfermedad de Alzheimer, se reduce. Recientemente, se ha mostrado que la enzima de la gamma 2 de la fosfolipasa C (PLCγ2) está implicada en el camino de la transmisión de señales iniciado por TREM2. La variante de PLCG2-P522R reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero sus efectos sobre funciones de la célula inmune no se han descrito previamente.

Es interesante cómo varios genes enfermedad-asociados del riesgo de Alzheimer afectan a funciones microglial de la célula con el mismo camino de la transmisión de señales. Muestra que eso el alcance de este camino y de las funciones celulares que regula puede tener potencial terapéutico importante en el futuro.

Mari Takalo, investigador postdoctoral, instituto de la biomedecina, universidad de Finlandia del este

La variante protectora sensibiliza y activa las células inmunes

Para este estudio, un modelo del ratón que llevaba la variante genética de Plcg2-P522R fue desarrollado usando el gen CRISPR-Cas9 que corregía técnica en colaboración con el grupo de investigación de profesor alemán Christian Haass en el instituto de DZNE.

Los investigadores encontraron que la variante de Plcg2-P522R aumenta actividad enzimática PLCγ2 y aumenta viabilidad de la célula, actividad fagocitaria, e inmunorespuesta en macrófagos periféricos así como hacia adentro microglia-como las células.

Los resultados coinciden con un estudio recientemente publicado en el cual la supresión del gen PLCG2 en las células microglial producidas de las células madres humano-inducidas tenía enfrente de efectos.

“Es intrigante que los resultados generados de las células de diversos orígenes que se han expuesto a los métodos diferentes de modificación genética, todo el punto en una dirección similar.

Aunque éste sea apenas el principio de la investigación relacionado con el papel de PLCγ2 en el contexto de enfermedad de Alzheimer, estos resultados animan para continuar con otros estudios,” el investigador Rebekka Wittrahm del primero tiempo dice.

El estudio también observaba los efectos de la variante protectora de Plcg2-P522R en el cerebro de ratones. Los cambios observados en el análisis de la expresión del ARN y el estudio de la proyección de imagen del ANIMAL DOMÉSTICO que miden actividad microglial de la célula sugieren actividad microglial creciente de la célula en ratones de Plcg2-P522R.

Las “células de Microglial con la modificación genética protectora parecen ser más sensibles a los diversos estímulos ambientales y así, puede llegar a ser más eficiente en la eliminación de dañino material al cerebro, tal como β-amiloide. La investigación adicional es necesaria descubrir cómo las células microglial sensibilizadas reaccionan en presencia de los cambios enfermedad-relacionados de Alzheimer en el cerebro del envejecimiento, a” Takalo resume exactamente.

“Es giratorio que podemos estudiar el papel de los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer completo en la universidad de Finlandia del este, de la identificación del gen del riesgo a otros estudios funcionales en los modelos animales y las cohortes pacientes,” dice a profesor Mikko Hiltunen, que encabeza al grupo de investigación.

Source:
Journal reference:

Takalo, M., et al. (2020) The Alzheimer’s disease-associated protective Plcγ2-P522R variant promotes immune functions. Molecular Neurodegeneration. doi.org/10.1186/s13024-020-00402-7.