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Les chercheurs élucident le choc des mutations génétiques dans la dépendance de cocaïne

La dépendance de cocaïne est une affection chronique avec un haut débit de rechute pour lequel aucun traitement efficace n'est actuellement disponible.

Les scientifiques de l'Institut Pasteur, du CNRS, d'Inserm et du réseau d'hôpital public de Paris (AP-HP) ont récent expliqué que deux mutations géniques impliquées dans la conformation des récepteurs nicotiniques dans le cerveau semblent jouer un rôle dans aspects variés de dépendance de cocaïne. Les résultats de l'enquête étaient en cours publié en neurobiologie.

Il y a approximativement 18 millions d'usagers mondiaux, et la cocaïne est impliquée dans plus de 50% des morts d'overdose aux Etats-Unis et 25% en France. Elle est également l'un des seuls médicaments pour lesquels il n'y a demande de règlement pharmacologique pas approuvée.

La cocaïne agit principalement dans le cerveau en bloquant le tambour de chalut de dopamine, augmentant de ce fait la concentration de cette molécule de « plaisir » dans le système de récompense. Mais la cocaïne peut également agir directement sur le receptors1 nicotinique dans le cerveau.

Plusieurs études de génétique humaine ont récent proposé qu'une mutation dans le gène codant la sous-unité α5 de récepteurs nicotiniques, ultérieurement désignée sous le nom de « α5SNP », déjà connu pour augmenter le risque de la dépendance au tabac, 2 puisse réciproquement également s'entretenir « protection » contre la dépendance de cocaïne.

Cette mutation est hautement présente dans la population globale (approximativement 37% d'Européens et jusqu'à 43% de la population du Moyen-Orient la transportent), ainsi il est important de déterminer comment elle affecte la dépendance de cocaïne et, plus généralement, de comprendre mieux le rôle de la sous-unité α5 nicotinique dans les effets de la cocaïne.

Les scientifiques de la neurobiologie intégratrice de l'élément de systèmes cholinergique (Institut Pasteur/CNRS) ont commencé en évaluant le rôle de la sous-unité α5 nicotinique et du choc de la mutation de α5SNP sur des procédés variés impliqués dans le développement de la dépendance de cocaïne dans des modèles animaux. Les résultats obtenus ont été alors employés pour caractériser plus particulièrement son choc sur des êtres humains.

Les scientifiques ont observé que la mutation de α5SNP réduit l'admission volontaire de la cocaïne sur les premières expositions.

Ces caractéristiques précliniques proposent que la mutation se protège contre la dépendance de cocaïne en modulant une phase précoce dans le cycle de dépendance. »

Morgane Besson, auteur important d'étude, Institut Pasteur

Fonctionnant en collaboration avec le réseau d'hôpital public de Paris (AP-HP) et Inserm, les scientifiques ont alors confirmé cet effet significatif dans approximativement 350 patients présentant la dépendance de cocaïne : ceux avec la mutation ont montré un passage plus lent de la première consommation de cocaïne à l'émergence des signes de dépendance.

En même temps, les auteurs ont prouvé qu'une absence totale de la sous-unité α5 nicotinique a augmenté le risque de rechute après suppression dans les modèles précliniques. Ceci a abouti les scientifiques à recenser une autre mutation dans une autre sous-unité nicotinique, β4, lié à plus peu de temps pour rechuter après suppression dans les patients dépendants.

Pris ensemble, ces résultats élucident le rôle joué par une mutation hautement fréquente dans la sous-unité α5 nicotinique et la sous-unité elle-même dans étapes variées de dépendance de cocaïne. La recherche propose que les médicaments modulant les récepteurs nicotiniques contenant cette sous-unité α5 pourraient représenter une stratégie thérapeutique nouvelle pour la dépendance de cocaïne.

Source:
Journal reference:

Forget, B., et al. (2020) Alterations in nicotinic receptor alpha5 subunit gene differentially impact early and later stages of cocaine addiction: a translational study in transgenic rats and patients. Progress in Neurobiology. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101898.