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Os pesquisadores explicam o impacto de mutações genéticas no apego de cocaína

O apego de cocaína é uma desordem crônica com uma taxa alta de tem uma recaída para qual nenhum tratamento eficaz está actualmente disponível.

Os cientistas do Institut Pasteur, do CNRS, de Inserm e da rede do hospital público de Paris (AP-HP) demonstraram recentemente que duas mutações genéticas envolvidas na conformação dos receptors nicotinic no cérebro parecem jogar um papel em vários aspectos do apego de cocaína. Os resultados do estudo eram em andamento publicado na neurobiologia.

Há aproximadamente 18 milhão usuários no mundo inteiro, e a cocaína é implicada em mais de 50% de mortes da overdose nos Estados Unidos e 25% em França. É igualmente uma das únicas drogas para que há um tratamento farmacológico não aprovado.

A cocaína actua primeiramente no cérebro obstruindo o transportador da dopamina, aumentando desse modo a concentração desta molécula do “prazer” no sistema da recompensa. Mas a cocaína pode igualmente actuar directamente no receptors1 nicotinic no cérebro.

Diversos estudos da genética humana têm sugerido recentemente que uma mutação no gene que codifica a subunidade α5 dos receptors nicotinic, referida daqui por diante como “α5SNP”, já conhecido para aumentar o risco da dependência do tabaco, 2 pudesse inversamente também confer “protecção” contra o apego de cocaína.

Esta mutação está altamente actual na população geral (aproximadamente 37% dos europeus e até 43% da população do Oriente Médio a levam), assim que é importante determinar mais geralmente como afecta o apego de cocaína e, compreender melhor o papel da subunidade α5 nicotinic nos efeitos da cocaína.

Os cientistas da neurobiologia Integrative da unidade de sistemas Cholinergic (Institut Pasteur/CNRS) começaram avaliando o papel da subunidade α5 nicotinic e do impacto da mutação de α5SNP nos vários processos envolvidos na revelação do apego de cocaína nos modelos animais. Os resultados obtidos foram usados então para caracterizar mais especificamente seu impacto em seres humanos.

Os cientistas observaram que a mutação de α5SNP reduz a entrada voluntária da cocaína em cima das primeiras exposições.

Estes dados pré-clínicos sugerem que a mutação proteja contra o apego de cocaína modulando uma fase adiantada no ciclo do apego.”

Morgane Besson, autor principal do estudo, Institut Pasteur

Trabalhando em colaboração com a rede do hospital público de Paris (AP-HP) e Inserm, os cientistas confirmaram então este efeito significativo em aproximadamente 350 pacientes com apego de cocaína: aqueles com a mutação exibiram uma transição mais lenta do primeiro uso da cocaína à emergência dos sinais do apego.

Ao mesmo tempo, os autores mostraram que uma ausência total da subunidade α5 nicotinic aumentou o risco de tem uma recaída após a retirada em modelos pré-clínicos. Isto conduziu os cientistas identificar uma outra mutação em uma outra subunidade nicotinic, β4, associado com uma estadia mais curto ter uma recaída após a retirada em pacientes viciado.

Tomados junto, estes resultados explicam o papel jogado por uma mutação altamente freqüente na subunidade α5 nicotinic e pela subunidade própria em várias fases do apego de cocaína. A pesquisa sugere que as drogas que modulam os receptors nicotinic que contêm esta subunidade α5 poderiam representar uma estratégia terapêutica nova para o apego de cocaína.

Source:
Journal reference:

Forget, B., et al. (2020) Alterations in nicotinic receptor alpha5 subunit gene differentially impact early and later stages of cocaine addiction: a translational study in transgenic rats and patients. Progress in Neurobiology. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101898.