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L'examen critique de CRISPR recense les voies humaines d'hôte qui facilitent l'infection de coronavirus

La famille humaine de coronavirus se compose de 7 agents pathogènes connus, pour lesquels il n'y a aucun vaccin approuvé ou option thérapeutique spécifique. Bien que les coronaviruses humains saisonniers - OC43, HKU1, 229E, et NL63 - entraînent seulement des infections respiratoires bénignes, trois coronaviruses hautement pathogènes qui ont apparu pendant les deux dernières décennies ont indiqué le potentiel universel de cette famille des virus.

On le sait que le coronavirus 1 (SARS-CoV-1) de syndrôme respiratoire aigu sévère et le coronavirus respiratoire de syndrome de Moyen-Orient (MERS-CoV) peut entraîner le syndrome de détresse respiratoire aigu et même la mort. Les régimes de fatalité de ces virus se sont échelonnés de 10 à 40%.

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, qui a entraîné la pandémie du courant COVID-19, a un régime de fatalité inférieur mais est bien plus transmissible que SARS-CoV-1 et MERS-CoV. Jusqu'ici, il a été responsable de presque 33 millions de cas et des 996.000 morts mondiaux.

Vu la gravité du choc de ces virus sur la santé des personnes, nous devons comprendre le mécanisme derrière l'invasion des machines de cellule hôte par SARS-CoV-2 et d'autres coronaviruses pendant l'infection. Le recensement des facteurs d'hôte courants à plusieurs coronaviruses pourrait aider à développer les traitements qui peuvent combattre des pandémies actuelles et futures provoquées par des coronaviruses.

Les écrans de CRISPR des cellules infectées indiquent des facteurs viraux distincts d'entrée

Dans un papier récent de prétirage publié sur le bioRxiv de prétirage, * les chercheurs de l'Université de Californie San Francisco, Gladstone Institutes, Chan Zuckerberg Biohub, et Synthego Corporation, San Francisco, discutent comment ils ont recensé quelques facteurs d'hôte courants à 3 coronaviruses à l'aide de l'outil de gène-retouche, CRISPR.

Le CRISPR de la taille du génome parallèle conduit par équipe de recherche interviewe des cellules infectées avec SARS-CoV-2 et deux coronaviruses saisonniers de rhume - OC43 et 229E. Ils pouvaient recenser les facteurs viraux distincts d'entrée pour chacun des 3 virus - ACE2 pour SARS-CoV-2, glycosaminoglycanes pour OC43, et aminopeptidase N pour 229E. D'ailleurs, ils ont également constaté que la biosynthèse de phosphate de phosphatidyl-inositol et l'homéostasie de cholestérol sont des voies critiques d'hôte qui supportent l'infection par ces trois coronaviruses.

TMEM106B, la protéine lysosomal, était seul à l'infection SARS-CoV-2. Par inhibition pharmacologique d'homéostasie de cholestérol et de biosynthèse de phosphate de phosphatidyl-inositol, les auteurs pouvaient réduire la réplication de chacun des trois coronaviruses.

les écrans de la taille du génome de knock-out de CRISPR en cellules humaines recensent des facteurs d
les écrans de la taille du génome de knock-out de CRISPR en cellules humaines recensent des facteurs d'hôte importants pour l'infection par pour SARS-CoV-2, HCoV-229E et HCoV-OC43. (a) Le schéma des écrans de knock-out de CRISPR pour l'identification du coronavirus hébergent des facteurs. Huh7.5.1-Cas9 (avec élément ACE2-IRES-TMPRSS2 bicistronic pour SARS-CoV-2 et sans pour écran 229E et OC43) mutagenized utilisant une bibliothèque de la taille du génome de sgRNA. Les cellules de mutant étaient infectées avec chaque coronavirus séparé et les cellules virus-résistantes étaient infection moissonnée de goujon des jours 10-14 (dpi). L'abondance 347 de chaque sgRNA dans commencer et la population sélectée a été déterminée par le haut-débit ordonnançant et une analyse d'enrichissement de gène a été exécutée. (le BD) Enrichissement de gène des écrans de CRISPR pour (b) SARS-CoV-2, (c) 229E et (d) infection d'OC43. Des rayures d'enrichissement ont été déterminées par analyse de MaGECK et les gènes étaient colorés par rôle biologique. Le SARS-CoV-2 a été exécuté par le passé. Les écrans 229E et OC43 ont été exécutés deux fois et des rayures combinées de MaGECK sont manifestées.

La caractéristique propose de seuls facteurs d'entrée mais voies courantes d'hôte pour 3 coronaviruses

Les résultats de l'enquête mettent en valeur que tandis que les trois coronaviruses dépendent de la seule entrée factorise, ils ont un ensemble courant de voies d'hôte qui aident dans l'infection. Des gènes liés à l'homéostasie de cholestérol ont été mis en valeur dans tous les écrans et le bouturage de réseau.

« En raison de sa participation dans des processus cellulaires multiples comprenant le trafic vésiculaire et autophagy, il reste à déterminer si les coronaviruses détournent cette voie pendant l'entrée ou pour le rétablissement de doubles vésicules de membrane exigées pour les composés de réplication virale/transcription. »

Compatible avec les découvertes, 2 interactomes SARS-CoV-2 ont indiqué des protéines virales grippant à SCAP, qui a été recensé comme facteur d'hôte qui est critique pour la réplication du virus SARS-CoV-2. Les chercheurs arguent du fait que donné le rôle de SCAP dans la réplication virale, protéines virales règlent vraisemblablement franchement l'activité et les taux de cholestérol de SCAP. Ces découvertes fournissent les analyses principales dans la compréhension de la durée de vie utile des coronaviruses et des sens importants pour le développement des traitements hôte-dirigés pour combattre l'infection de coronavirus.

Les études précédentes ont lié l'homéostasie de cholestérol cellulaire à la fusion virale d'entrée et de membrane dans des infections de bunya- et de hantavirus. Ceci propose un fonctionnement pro-viral en travers de différentes familles des virus. Les découvertes de l'équipe étaient en accord avec cette hypothèse. Elles pouvaient réduire l'infection avec des virus de la pointe-pseudotyped SARS-CoV-1 et CoV-2 par demande de règlement avec le hydroxycholesterol 25, qui bloque SREBP traitant et empêche la synthèse du cholestérol.

Les résultats sont également compatibles avec celui d'un écran repurposing de médicament récent qui a recensé plus de 100 composés, y compris des inhibiteurs de PIKfyve, des inhibiteurs de la protéase, et des modulateurs d'homéostasie de cholestérol, qui ont empêché la réplication SARS-CoV-2. La caractéristique génomique fonctionnelle obtenue par cette étude propose que les effets observés de ces composés aient été potentiellement dus à l'inhibition des facteurs essentiels d'hôte.

« Nos résultats corroborent des voies précédemment impliquées d'hôte, découvrent des aspects neufs d'interaction de virus-hôte, et recensent des objectifs pour le traitement antiviral hôte-dirigé. »

Selon l'équipe, l'étude offre des analyses critiques dans des voies d'hôte, habituellement détournées par des coronaviruses. Ils ont recensé le composé de kinase du phosphatidyl-inositol PIK3C3 comme objectif thérapeutique potentiel pour SARS-CoV-2 basé sur les écrans 229E et OC43, mettant en valeur la valeur de l'examen critique parallèle de CRISPR pour développer des traitements nouveaux contre SARS-CoV-2 et d'autres virus de la famille de Coronaviridae.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
  • Functional genomic screens identify human host factors for SARS-CoV-2 and common cold coronaviruses Ruofan Wang, Camille R. Simoneau, Jessie Kulsuptrakul, Mehdi Bouhaddou, Katherine Travisano, Jennifer M. Hayashi, Jared Carlson-Stevermer, Jennifer Oki, Kevin Holden, Nevan J. Krogan, Melanie Ott, Andreas S. Puschnik bioRxiv 2020.09.24.312298; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.24.312298v1
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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