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La investigación de CRISPR determina los caminos humanos del ordenador principal que facilitan la infección del coronavirus

La familia humana del coronavirus consiste en 7 patógeno sabidos, para los cuales no hay vacunas aprobadas u opciones terapéuticas específicas. Aunque los coronaviruses humanos estacionales - OC43, HKU1, 229E, y NL63 - causen solamente infecciones respiratorias suaves, tres coronaviruses altamente patógenos que emergieron en las dos décadas pasadas revelaron el potencial pandémico de esta familia de virus.

Se sabe que el coronavirus 1 (SARS-CoV-1) de la neumonía asiática y el coronavirus respiratorio del síndrome de Oriente Medio (MERS-CoV) puede causar síndrome e incluso muerte de la señal de socorro respiratoria agudo. Los índices de fatalidad de estos virus colocaron a partir del 10 hasta el 40%.

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, que causó el pandémico actual COVID-19, tiene un régimen de fatalidad más inferior pero es lejos más transmisible que SARS-CoV-1 y MERS-CoV. Hasta ahora, ha sido responsable de casi 33 millones de casos y de 996.000 muertes por todo el mundo.

Dado la severidad del impacto de estos virus en salud humana, debemos entender el mecanismo detrás de la invasión de la maquinaria de la célula huesped por SARS-CoV-2 y de otros coronaviruses durante la infección. Determinar los factores del ordenador principal comunes a varios coronaviruses podría ayudar a desarrollar las terapias que pueden luchar los pandémicos actuales y futuros causados por los coronaviruses.

Las pantallas de CRISPR de células infectadas revelan factores virales distintos del asiento

En prueba preliminar reciente un papel publicó en el bioRxiv de la prueba preliminar, * los investigadores de la Universidad de California San Francisco, Gladstone Institutes, Chan Zuckerberg Biohub, y Synthego Corporation, San Francisco, discuten cómo determinaron algunos factores del ordenador principal comunes a 3 coronaviruses con la ayuda de la herramienta gen-que corregía, CRISPR.

Las personas de los investigadores conducto las células genoma-anchas paralelas de las pantallas de CRISPR infectados con SARS-CoV-2 y dos coronaviruses estacionales del frío común - OC43 y 229E. Podían determinar los factores virales distintos para los 3 virus - ACE2 para SARS-CoV-2, glycosaminoglycans para OC43, y aminopeptidasa N del asiento para 229E. Por otra parte, también encontraron que la biosíntesis del fosfato del fosfatidilinositol y el homeostasis del colesterol son los caminos críticos del ordenador principal que soportan la infección por estos tres coronaviruses.

TMEM106B, la proteína lysosomal, era único a la infección SARS-CoV-2. Por la inhibición farmacológica del homeostasis del colesterol y de la biosíntesis del fosfato del fosfatidilinositol, los autores podían reducir la réplica de los tres coronaviruses.

las pantallas Genoma-anchas del knock-out de CRISPR en células humanas determinan los factores del ordenador principal importantes para la infección cerca para SARS-CoV-2, HCoV-229E y HCoV-OC43. (a) El diagrama esquemático de las pantallas del knock-out de CRISPR para la identificación del ordenador principal del coronavirus descompone en factores. Huh7.5.1-Cas9 (con la construcción bicistronic ACE2-IRES-TMPRSS2 para SARS-CoV-2 y fuera para la pantalla 229E y OC43) mutagenized usando una biblioteca genoma-ancha del sgRNA. Las células del mutante fueron infectadas con cada coronavirus por separado y las células virus-resistentes eran infección cosechada del poste de los días 10-14. La abundancia 347 de cada sgRNA en comenzar y la población seleccionada fue determinada por la alto-producción que ordenaba y un análisis del enriquecimiento del gen fue realizado. (BD) Enriquecimiento del gen de las pantallas de CRISPR para (b) SARS-CoV-2, (c) 229E y (d) infección de OC43. Las muescas del enriquecimiento fueron determinadas por el análisis de MaGECK y los genes fueron coloreados por la función biológica. El SARS-CoV-2 fue realizado una vez. Las pantallas 229E y OC43 fueron realizadas dos veces y se visualizan las muescas combinadas de MaGECK.
las pantallas Genoma-anchas del knock-out de CRISPR en células humanas determinan los factores del ordenador principal importantes para la infección cerca para SARS-CoV-2, HCoV-229E y HCoV-OC43. (a) El diagrama esquemático de las pantallas del knock-out de CRISPR para la identificación del ordenador principal del coronavirus descompone en factores. Huh7.5.1-Cas9 (con la construcción bicistronic ACE2-IRES-TMPRSS2 para SARS-CoV-2 y fuera para la pantalla 229E y OC43) mutagenized usando una biblioteca genoma-ancha del sgRNA. Las células del mutante fueron infectadas con cada coronavirus por separado y las células virus-resistentes eran infección cosechada del poste de los días 10-14 (dpi). La abundancia 347 de cada sgRNA en comenzar y la población seleccionada fue determinada por la alto-producción que ordenaba y un análisis del enriquecimiento del gen fue realizado. (BD) Enriquecimiento del gen de las pantallas de CRISPR para (b) SARS-CoV-2, (c) 229E y (d) infección de OC43. Las muescas del enriquecimiento fueron determinadas por el análisis de MaGECK y los genes fueron coloreados por la función biológica. El SARS-CoV-2 fue realizado una vez. Las pantallas 229E y OC43 fueron realizadas dos veces y se visualizan las muescas combinadas de MaGECK.

Los datos sugieren factores únicos del asiento pero los caminos comunes del ordenador principal para 3 coronaviruses

Los resultados del estudio destacan que mientras que los tres coronaviruses dependen de asiento único descompone en factores, ellos tienen un equipo común de los caminos del ordenador principal que ayudan en la infección. Los genes conectados al homeostasis del colesterol fueron destacados en todas las pantallas y la propagación de la red.

“Debido a su implicación en procesos celulares múltiples incluyendo el tráfico vesicular y autophagy, queda determinar si los coronaviruses secuestran este camino durante asiento o para la generación de vesículas dobles de la membrana requeridas para los complejos virales de la réplica/de la transcripción.”

Constante con las conclusión, 2 interactomes SARS-CoV-2 revelaron las proteínas virales que ataban a SCAP, que fue determinado como factor del ordenador principal que es crítico para la réplica del virus SARS-CoV-2. Los investigadores sostienen que dado el papel de SCAP en la réplica viral, las proteínas virales regulan probablemente positivo actividad de SCAP y niveles de colesterol. Estas conclusión ofrecen los discernimientos dominantes en la comprensión del ciclo vital de coronaviruses y de direcciones importantes para el revelado de terapias ordenador principal-dirigidas para combate la infección del coronavirus.

Los estudios anteriores han conectado homeostasis celular del colesterol a la fusión viral del asiento y de la membrana en infecciones del bunya- y del hantavirus. Esto sugiere una función favorable-viral a través de diversas familias de virus. Las conclusión de las personas estaban de común acuerdo con esta hipótesis. Podían reducir la infección con los virus del pico-pseudotyped SARS-CoV-1 y CoV-2 por el tratamiento con el hydroxycholesterol 25, que ciega SREBP que tramita e inhibe síntesis del colesterol.

Los resultados son también constantes con el de una pantalla repurposing de la droga reciente que determinó más de 100 composiciones, incluyendo los inhibidores de PIKfyve, los inhibidores de proteasa, y de los moduladores del homeostasis del colesterol, que inhibieron la réplica SARS-CoV-2. Los datos funcionales de la genómica obtenidos por este estudio sugieren que los efectos observados de estas composiciones eran potencialmente debido a la inhibición de los factores cruciales del ordenador principal.

“Nuestros resultados corroboran caminos previamente implicados del ordenador principal, destapan nuevos aspectos de la acción recíproca del virus-ordenador principal, y determinan los objetivos para el tratamiento antivirus ordenador principal-dirigido.”

Según las personas, el estudio ofrece discernimientos críticos en los caminos del ordenador principal, secuestrados generalmente por los coronaviruses. Determinaron el complejo de la cinasa del fosfatidilinositol PIK3C3 como objetivo terapéutico potencial para SARS-CoV-2 basado en las pantallas 229E y OC43, destacando el valor de la investigación paralela de CRISPR para desarrollar terapias nuevas contra SARS-CoV-2 y otros virus de la familia de Coronaviridae.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
  • Functional genomic screens identify human host factors for SARS-CoV-2 and common cold coronaviruses Ruofan Wang, Camille R. Simoneau, Jessie Kulsuptrakul, Mehdi Bouhaddou, Katherine Travisano, Jennifer M. Hayashi, Jared Carlson-Stevermer, Jennifer Oki, Kevin Holden, Nevan J. Krogan, Melanie Ott, Andreas S. Puschnik bioRxiv 2020.09.24.312298; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.24.312298v1
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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